Charakterisierung der Aspergillus-spezifischen T-Helferzellantwort bei gesunden Probanden und Patienten nach Chemotherapie und allogener Stammzelltransplantation

Abstract

Die invasive Aspergillose ist einer der Hauptgründe für die infektionsbedingte Mortalität bei nicht-neutropenischen Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (SZT). Um die potentielle Rolle der Aspergillus-spezifischen T-Zellantwort für die Kontrolle der invasiven Aspergillose (IA) zu beurteilen, wurden lymphoproliferative Antworten und die Produktion proinflammatorischer Zytokine auf verschiedene native und rekombinante Aspergillus fumigatus-Antigene sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit invasiver Aspergillose und bei Patienten spät nach allogener SZT in vitro untersucht. Bei den gesunden Probanden wurde eine positive lymphoproliferative Antwort unter anderem auf zelluläre Extrakte von A. fumigatus (14 von 16), die 88 kDa Dipeptidylpeptidase (4 von 16) und die 90 kDa Catalase (8 von 11) dokumentiert. Während 13 von 17 gesunden Versuchspersonen nach Stimulation mit A. fumigatus-Antigenen eine Lymphozytenantwort vom TH1-Typ mit einem hohen Verhältnis der Freisetzung von Interferon c (IFN-c) zu Interleukin 10 (IL-10) in die Kulturüberstände gezeigt haben und Patienten mit regredienter invasiver Aspergillose unter antimykotischer Therapie ebenfalls eine Dominanz von IFN-c gegenüber IL-10 aufwiesen (n = 7; Median des Verhältnisses von IFN-c/IL-10 = 1,0; Spannweite: 0,09-24,8), zeigten Patienten mit progredientem oder stabilem Verlauf der IA niedrige IFN-c- und hohe IL-10-Serumspiegel im Sinne einer TH2-Antwort (n = 10; Median des Verhältnisses von IFN-c/IL-10 = 0,1; Spannweite: 0,002-2,1; P = 0,04). Desweiteren ließ sich nachweisen, daß die Behandlung mit Kortikosteroiden zum einen die Aspergillus-spezifische Lymphoproliferation (P = 0,037) und zum anderen die Freisetzung von IFN-c in die Kulturüberstände (P = 0,017) supprimiert. Im Gegensatz zu Cytomegalievirus- und Tetanus Toxoid-spezifischen T-Zellantworten war die Aspergillus-spezifische T-Zellrekonstitution spät nach allogener SZT durch niedrige Stimulations-Indices und ein geringes Verhältnis von IFN-c/IL-10 charakterisiert. Zusammenfassend belegen diese Ergebnisse, daß T-Zellen nicht nur im Mausmodell sondern auch beim Menschen wesentlich zur Immunabwehr der invasiven Aspergillose beitragen.

Invasive aspergillosis has become a major cause of infection-related mortality in nonneutropenic patients after allogeneic stem cell transplantation (SCT). To asses the potential role of Aspergillus-specific T-cell responses for the successful control of invasive aspergillosis, lymphoproliferative responses to Aspergillus fumigatus antigens were studied in healthy individuals, patients with evidence of invasive aspergillosis, and patients late after allogeneic SCT. In healthy individuals, a positive lymphoproliferative response was documented to cellular extracts of A. fumigatus (14 of 16), the 88-kDa dipeptidylpeptidase (4 of 16) and the 90-kDa catalase (8 of 11). A predominant release of interferon c (IFN-c) in culture supernatants on stimulation with A. fumigatus antigens was demonstrated in 13 of 17 healthy individuals, indicating a TH1 response. In patients with clinical evidence of invasive aspergillosis, a favorable response to antifungal therapy was found to correlate with a higher IFN-c/interleukin 10 (IL-10) ratio in culture supernatants (n = 7; median ratio of IFN-c/IL-10 = 1.0; range: 0.09-24.8) compared to 10 patients with progressive or stable disease (n = 10; median ratio of IFN-c/IL-10 = 0.1; range: 0.002-2.1; P = 0.04). Moreover steroid treatment was found to suppress Aspergillus-specific lymphoproliferation (P = 0.037) and release of IFN-c in culture supernatants (P = 0.017). In contrast to cytomegalovirus- and tetanus toxoid-specific T-cell responses, Aspergillus-specific T-cell reconstitution late after allogeneic SCT was characterized by low stimulation indices and a low IFN-c/IL-10. In conclusion these results further support the hypothesis that T-cells contribute to the host defense against A. fumigatus.