Hörsturz und prothrombotische genetische Risikofaktoren

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-12725
http://hdl.handle.net/10900/44496
Dokumentart: Dissertation
Date: 2004
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Zenner, Hans-Peter
Day of Oral Examination: 2002-05-13
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Hörsturz , Thrombophilie , Ätiologie
Other Keywords:
Sudden Hearing Loss, pathogenesis, prothrombotic risk factors
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Der Hörsturz ist ein plötzlicher Funktionsausfall eines Innenohres mit unbekannter Ursache. Mit einem Auftreten von ungefähr 1 : 5000 pro Jahr ist es ein häufiges Krankheitsbild in der Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde. Sowohl aus klinischen Studien, als auch aus experimentellen Untersuchungen in vivo, post mortem oder im Tierversuch konnten bisher keine sicheren Erkenntnisse zur Ätiologie gewonnen werden. Es gibt drei Haupthypothesen, nämlich die Theorie einer versteckten Virusinfektion, einer Autoimmunreaktion im Innenohr und die einer Störung der Blutversorgung des häutigen Labyrinths. Letztere gründet vor allem auf der Plötzlichkeit des Geschehens. Als Ursache wurden eine erhöhte Viskosität mit Verklumpung der Blutzellen, Spasmen der Gefäßmuskulatur, arteriosklerotische Schäden der Gefäßwand, eine vorübergehende Hypotension oder ein thromboembolisches Geschehen vermutet. In den letzten Jahren wurden eine Reihe von genetischen Polymorphismen im Hämostasesystem entdeckt, die mit einem erhöhten Risiko für Thrombosen einhergehen. Sollte bei der Entstehung des Hörsturzes eine Dysfunktion im Hämostasesystem beteiligt sein, wäre auch eine Häufung von Risikofaktoren für eine solche Störung in einem Hörsturzkollektiv denkbar. Aus diesem Grund wurden in der vorliegenden Fall-Kontroll-Studie fünf solcher Polymorphismen in einem Hörsturzkollektiv von 118 Patienten und in einem Kontrollkollektiv von 352 Blut-spendern mittels PCR untersucht. Die Faktor-V-Leiden-Mutation, die das Risiko für eine venöse Thrombose um das ca. 8-fache erhöht, trat bei den Hörsturzfällen nicht gehäuft auf. Ebenfalls keine Assoziation zeigten drei weitere Faktoren: Der HPA-1b-Polymorphismus im Fibrinogen-Rezeptor der Thrombozyten, der homozygote C677T-Polymorphismus im MTHFR-Gen und der gekoppelte Polymorphismus 807T / 873A im Kollagen-Rezeptor der Thrombozyten. Die G20210A-Mutation im Prothrombingen ist wie der Faktor-V-Leiden ein eta-blierter Risikofaktor für venöse Thrombosen, verbunden mit einer 2- bis 3-fachen Risikoerhöhung. Diese Mutation führt wahrscheinlich auch zu einer leichten Risikoerhöhung für arterielle Thrombosen, zum Beispiel für ischämischen cerebralen Insult mit einer Odds-Ratio von 1,3. Der Polymorphismus trat bei den Patienten mit Hörsturz und einem Alter unter 40 Jahren signifikant gehäuft auf (4/43 versus 2/128; Odds-Ratio 16,0; 95% Konfidenzintervall 1,95-202; p=0,0091). Auch im Gesamtkollektiv zeigte sich eine Häufung, die jedoch nicht signifikant war (7/118 versus 9/352; Odds-Ratio 3,37; 95% Konfidenzintervall 0,98-11,7; p=0,0573). Dieses Ergebnis erweitert die Beobachtung einer anderen Arbeitsgruppe, die prothrombotische Risikofaktoren einschließich des Faktor-V-Leiden und der G20210A-Mutation im Prothrombingen beim Hörsturz untersucht hat. Die Hörsturzfälle in dieser Arbeit waren allerdings vorselektiert und stammten aus einem Kollektiv von Thrombosepatienten. Auch dort war allein die Prothrombingen-Mutation statistisch auffällig (Odds-Ratio 9,3; 95% Konfidenzintervall 3,2-27; p<0,0001). Die Häufung dieses Faktors kann als Hinweis auf eine thrombotische Genese des Hörsturzes bei einer Subpopulation der Betroffenen gewertet werden. Dass die anderen untersuchten Polymorphismen keine Assoziation aufweisen, steht dem nicht entgegen. Denn einerseits spielen bei den Faktoren unterschiedliche prothrombotische Mechanismen eine Rolle. Andererseits ist davon auszugehen, dass der kausale Zusammenhang eines genetischen Risikofaktors für Thrombose mit dem Hörsturz so indirekt ist, dass er durch zahlreiche Einflussgrößen überlagert und verdeckt werden kann.

Abstract:

Idiopathic Sudden Sensorineural Hearing Loss (SSHL) is a frequent disease in otolaryngology with an incidence of approximately 1-2/10,000 per year, and young and otherwise healthy persons are often affected. Nevertheless, the etiology of sudden hearing loss is still unknown. Discussed are mainly circulatory disorders, viral infection of the labyrinth or the cochlear nerve or autoimmunologic causes. Attempts to find a classification for SSHL, which would correspond to the suspected trigger mechanisms, have not been successful so far. An impaired cochlear perfusion is a widely accepted hypothesis for the pathogenesis of SSHL, but the location in the temporal bone makes it difficult to investigate the pathophysiological mechanism. Blood viscosity, platelet activation or other parameters possibly linked to an impaired microcirculation might not be representative of the cochlear situation if measured in peripheral blood. Experiments in vivo have been restricted to animals under rather unphysiologic conditions. Thus, there are little data available to find proof of an impaired cochlear perfusion in SSHL, although therapeutic concepts are widely based on this assumption. In recent years, several inherited prothrombotic risk factors have been found. If thromboembolic events play a role in SSHL, these inherited risk factors might also be found more frequently in patients with SSHL. The present case-control study included 68 men and 50 women, who were treated for sudden hearing loss, and 352 healthy blood donors as controls. The mutations or polymorphisms investigated were FV G1691A, FII G20210A, GPIa C807T, GPIIIa PIA1/A2 and MTHFR C677T. Except the FII G20210A-Mutation, there was no difference in prevalence between cases and controls. In a subgroup of 43 patients (28 males, 15 females) in which the first episode of sudden hearing loss occurred before the age of 40, two males and two females (9.3%), aged 20/28/33/35 years, carried the mutation, compared to only two subjects (1.6%) in the control group of 128 healthy blood donors (Table 1). This difference was statistically significant, showing a 16-fold increased risk for SSHL in carriers of the mutation (OR = 16, 95% CI 1.95 to 202; p = 0.0091). This finding strengthens the assumption of a role of thromboembolic events in the pathogenesis of SSHL. Still, it remains unknown whether SSHL is due to a single pathophysiologic process or whether it is the common end point of various etiologies. Also, knowledge about how the G20210A-transition changes the prothrombin function is still inadequate to draw conclusions on an exact pathomechanism in SSHL. Since prothrombin is involved in plasmatic coagulation as well as in platelet activation, either arteriolar or venular thrombosis or microembolic events may be relevant.

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