Hormonelle Regulation der Angiogenese beim Mammakarzinom

Abstract

Die Entwicklung der weiblichen Brustdrüse wird durch Geschlechtshormone gesteuert und sowohl ausdifferenziertes als auch neoplastisches Mammagewebe reagiert auf Schwankungen der Hormonspiegel, wie sie z.B. im Rahmen des menstruellen Zyklus oder des Klimakteriums auftreten. Auch bei der Tumorangiogenese von Mammakarzinomen scheinen die weiblichen Geschlechtshormone eine wichtige Rolle zu spielen. Diverse Studien konnten sowohl zyklusabhängige Veränderungen der Mammaperfusion als auch Zusammenhänge zwischen hormonellen Einflüssen und der Expression von Gefäßwachstumsfaktoren wie z.B. VEGF in neoplastischem Brustdrüsengewebe zeigen. Ziel der Studie war daher die Untersuchung des angiogenen Phänotyps von Mammakarzinomen in Abhängigkeit vom Menopausenstatus, menstruellen Zyklus und Hormonsensitivität der Karzinome, um Hinweise auf hormonelle Regulationsmechanismen bei der Angiogenese von Mammakarzinomen zu finden. In der vorliegenden Studie wurden formalinfixierte und in Paraffin eingebettete Mammakarzinompräparate von 50 Patientinnen immunhistochemisch mit dem monoklonalen Endothelantikörper Anti-cd34 untersucht. Die quantitativ-morphometrische Auswertung der Schnittpräparate erfolgte mit einem computer-assistierten Bildananalysesystem. Jeweils im angiogenen "hotspot" des Tumors wurden folgende Gefäßparameter erhoben: die Gefäßdichte (Gefäße/Quadratmillimeter), der prozentuale Anteil der Gefäßfläche am Messareal (Area%) und die mittlere Gefäßfläche (bzw.Größe) der Gefäße jedes Schnittes (MeanArea). Die Patientinnen des Kollektivs wurden nach Menopausenstatus, Zyklusverlauf und Hormonrezeptorstatus (ER und PR) des Tumors in verschiedene Gruppen eingeordnet und die Mittelwerte der Gefäßparameter jeder Gruppe miteinander verglichen.Die Gefäßparameter der Gewebsproben von prä- und postmenopausalen Patientinnen (mit und ohne Berücksichtigung der Einahme von Ovulationshemmern bei den prämenopausalen Patientinnen) wiesen keine signifikanten Unterschiede auf. Zur Betrachtung der Gefäßparameter im Verlauf des menstruellen Zyklus wurde für alle prämenopausalen Patientinnen ohne Einnahme von Ovulationshemmern der zum Zeitpunkt der Operation bereits verstrichene prozentuale Anteil des Menstruationzyklus bestimmt und die Patientinnen in erstes, zweites und drittes Zyklusdrittel eingeordnet. Hierbei hatten die Tumoren, die im letzten Drittel entfernt worden waren - möglicherweise als Ausdruck einer verminderten Tumorvaskularisierung in der lutealen Phase - eine signifikant niedrigere Gefäßdichte als Tumoren aus dem mittleren Drittel (p=0,045). Beim Vergleich der Gefäßphänotypen von hormonsensitiven und -insensitiven Tumoren wiesen die ER/PR positiven Tumoren signifikant höhere Gefäßdichten (Gefäße/mm²) und kleinere mittlere Gefäßgrößen (MeanArea) mit daraus resultierendem kleinerem durch Gefäße eingenommenen Flächenanteil (Area%) auf (p<0,008), was eventuell mit dem Differenzierungsgrad des Tumors zusammenhängen könnte. Insgesamt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Studie für hormonelle Komponenten bei der Regulation der Angiogenese und/oder der Gefäßmorphologie/Reifung beim Mammakarzinom.

The female breast is highly responsive to changes in sex hormone concentrations. During tumorigenesis breast cancer cells frequently maintain hormone dependency. In addition, the formation of a highly vascularized stroma can be observed even in premalignant stages of the disease (angiogenic switch), a process potentially modulated by the exposure to endogenous or exogenous hormonal steroids. Thus, we hypothesized that the microvascular phenotype of breast carcinomas is dependent on the hormonal exposure and the hormone sensitivity of the tissue. Microvessel size and density were quantified in primary breast carcinomas of 50 patients by computer assisted image analysis of CD 34 stained microvessels in angiogenic hot spot areas. The hormonal exposure according to the patients menopausal status and the stage of the menstrual cycle at the time of surgery and estrogen-/progesteron receptor (ER/PR) expression profiles of the tumors were recorded. There were no differences in all vascular parameters investigated between pre- and postmenopausal women. In premenopausal patients a significant decrease in microvessel density was observed in tumors which were removed in the last compared to the second third of their menstrual cycle (P=0.045). Significant differences in the microvascular phenotype were observed between ER/PR positive and negative tumors: more microvessels which were significantly smaller were observed in both ER and PR positive lesions (P<0.008). Our results support the hypothesis that the microvascular phenotype in invasive breast cancer lesions is subject to the action of the ovarian steroids.