Die Hemmung der Pentagastrin-stimulierten Magensäuresekretion durch IGF-I - eine tierexperimentelle Studie an der Ratte

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-12547
http://hdl.handle.net/10900/44488
Dokumentart: Dissertation
Date: 2004
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Köveker, G.
Day of Oral Examination: 2003-11-25
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Magensekretion , Insulin-like Growth Factor I , Ulcuskrankheit , Tierversuch
Other Keywords: Pentagastrin
gastric acid , insulin-like growth factor I , ulcus , pentagastrin, rat
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Inhaltszusammenfassung:

In der vorliegenden tierexperimentellen Studie wurde der Einfluß von systemisch (intravenös) appliziertem IGF-I auf die durch Pentagastrin-stimulierte gastrale Säuresekretion untersucht. Dazu wurden männliche Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht von 240 - 290 g mit einer Magenfistel (Thomaskanüle) und beidseitigen Jugularvenenkatheter für die Substanzapplikation versehen. In einer 240 Minuten dauernden Messperiode wurde die Säuresekretion in 15-minütigen Einheiten durch Titration der über die Magenfistel gewonnen sauren Valenzen mit 0,1 N NaOH bis zum Neutralpunkt (pH 7) gemessen. Dabei wurden 3 Messwerte ohne Substanzapplikation, 4 Messwerte der durch Pentagastrin-stimulierten Säuresekretion und 9 Messwerte nach IGF-I/Kontrollsubstanz-Bolus bzw. Dauerinfusion bei fortlaufender Pentagastrin-Infusion erhoben. Es konnte gezeigt werden, daß - neben der bereits bekannten förderlichen Wirkung von lokal appliziertem IGF-I auf die gastrale Wundheilung - IGF-I in einer systemischen Dosis von 400mikrog/kg KG als Bolus während einer Zeitdauer von 60 Minuten zu einer signifikant verminderten Säuresekretion führt. Dabei ging die Säuresekretion 30 Minuten nach IGF-Gabe auf einen Tiefpunkt von 45,7% gegenüber der Kontrollgruppe zurück. Danach stieg die Säuresekretion langsam wieder an. Jedoch konnte im Vorversuch bei kontinuierlicher Applikation von IGF-I in einer Dosis von 80 mikrog/kgKG/h in Form einer Dauerinfusion kein Einfluß auf die gastrale Säuresekretion festgestellt werden. Zum Wirkungsmechanismus von IGF-I auf die Magensäuresekretion ergeben sich somit folgende Schlussfolgerungen: IGF-I liegt im Blut zu 99% an Bindungsproteine gebunden vor. Bei Applikation von IGF-I als Dauerinfusion liegt IGF-I schnell in gebundener und damit biologisch unwirksamer Form vor. Erst die Applikation von IGF-I in hoher Dosis als Bolus ermöglicht eine Absättigung der Bindungsproteine und damit einen hohen Wirkspiegel von freiem IGF-I mit konsekutiver Säuresuppression. Dieses Phänomen von hohen notwendigen Dosen zur gastralen Säuresuppression und niedrigeren Dosen für eine Wirkung auf zellulär-reparativer Ebene ist auch für andere Wachstumsfaktoren beschrieben. Die Wirkung von IGF-I auf die Säuresekretion könnte über eine vermehrte Sekretion von Somatostatin zustande kommen. Somit spielt IGF-I ebenso wie die Wachstumsfaktoren EGF und TGF-ß3 eine wichtige Rolle während der gastralen Wundheilung, indem es nicht nur auf zellulär-reparativer Ebene durch Steigerung von Chemotaxis, Zellproliferation und gesteigerter Synthese extrazellulärer Matrix gastroprotektiv wirkt, sondern auch aggressive Faktoren - in Form der Magensäure - beeinflußt. Durch dieses Wirkungsspektrum von IGF-I bietet sich somit ein völlig neuer Therapieansatz im Rahmen des Ulkusleidens, das bisher - neben der Helicobacter pylori Eradikation - vor allem rein symptomatisch durch Säuresuppression in Form von Protonenpumpeninhibitoren, H2-Blockern und Antazida behandelt wird.

Abstract:

In this experimental study the effect of the systemic application of IGF-I on pentagastrin-stimulated gastric acid secretion was investigated. Male Sprague Dawley rats weighing between 240 - 290 g were equipped with a gastric Thomas cannula and two jugular catheters for the systemic application of substances. For a period of 240 minutes gastric acid secretion was measured in 15 min aliquots with a titrator and was given as H+ microequivalents (microEq/15min). 3 measurements without application of substances, 4 measurements of pentagastrin-stimulated acid-secretion and 9 measurements of IGF-I bolus/continually infused with ongoing pentagstrin infusion were registered. It could be shown that - apart from the already known acceleration of locally applied IGF-I on gastric wound-healing - IGF-I given systemically in a dose of 400 microg/kgKG as a bolus inhibits gastric acid secretion over a period of 60 minutes. Gastric acid secretion declined to a minimum of 45,7% in 30 minutes compared to controls. Afterwards acid secretion slowly increased again. In a pre-experimental study IGF-I infused continuously in a dose of 80 microg/kgKG/h had no effect on gastric acid secretion. Conclusions: IGF-I in the blood is bound to proteins in 99%. IGF-I infused continuously is rapidly tied to proteins and therefore biologically not effective. IGF-I given as a bolus will saturate the binding-proteins and therefore high levels of unbound IGF-I can suppress acid secretion. This phenomenon of high doses required for gastric acid secretion and of low doses required for local wound-healing is also described for other growth-factors. The effect of IGF-I on acid secretion could be caused by an increased secretion of somatostatin. Therefore IGF-I like other growth-factors (EGF, TGF-ß) plays a major role in gastric wound healing, not only as a protective local agent through an enhancement of chemotaxis, cell-proliferation and synthesis of extracellular matrix but also anti-agressiveley by inhibiting acid secretion. Thus a new approach to gastric wound healing could be shown, which - apart from the eradication of helicobacter - was treated symptomatically with agents inhibiting only gastric acid secretion.

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