Wirkung des K+ -Kanalblockers HMR 1556 auf die Nierenfunktion bei Ratten

Abstract

Im proximalen Tubulus der Niere induziert ein elektrogener Na+/Glukose bzw. Na+/Aminosäure Kotransport eine Depolarisation der luminalen Zellmembran und induziert einen lumenwärts gerichteten, repolarisierenden K+-Strom. Untersuchungen an Mäusen zeigen, dass KCNQ1 und KCNE1, die zusammen im Herz den IKs-Kanal bilden, auch im proximalen Tubulus der Niere zusammen exprimiert werden und dort einen funktionellen Kaliumkanal ausbilden, der zur Repolarisation bei elektrogenem Natriumtransport wesentlich beiträgt. HMR 1556 ist ein selektiver Hemmstoff des IKs-Kanals. In Clearance-Experimenten wurde an Ratten die Wirkung einer systemischen Applikation von HMR 1556 in unterschiedlichen Dosierungen auf die Nierenfunktion untersucht. HMR 1556 hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Herzfrequenz, den Blutdruck oder die GFR, veränderte die Nierenfunktion aber signifikant. Die renale Reabsorption von Natrium, Chlorid und Flüssigkeit wurde in dosisabhängiger und signifikanter Weise, ohne die Kaliumausscheidung zu verändern, vermindert. Die renale Glukoseausscheidung bzw. –reabsorption wurde nicht in relevanter Weise verändert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit stützen die These vorrausgegangener Arbeiten, dass HMR 1556 dosisabhängig K+-Kanäle, die aus den Untereinheiten KCNQ1 und KCNE 1 bestehen, im proximalen Tubulus der Niere blockieren und damit die Reabsorption von Natrium, Chlorid und Flüssigkeit hemmen könnte. Die Bedeutung dieser Kanäle für die Glukoseabsorption muss noch geklärt werden.

In the proximal tubule of the kidney a electrogenic Na+- coupled cotransport with glucose and amino acids induces a depolarisation of the luminal cell membrane and therefore a repolarizing K+ flux across the luminal cell membrane. Studies in mice indicate that KCNQ1 and KCNE1, which form together the Iks channel in the heart, also colocalize in the proximal tubule of the kidney and form a potassium channel, which also takes part in the repolarisation on the Na+- coupled transport. HMR 1556 is a selective potassium channel blocker of the Iks channel. In Clearance-Experiments in rats the effect of HMR 1556 on kidney function was tested. There was no significant difference in heart rate, arterial blood pressure or GFR, but changed the kidney function significant. The renal reabsorption of Na+, Cl- and fluid were decreased without changing the renal potassium excretion. There was no significant change in glucose excretion or glucose reabsorption. In accordance with previous experiments, the results of the present study indicate that HMR 1556 blocks potassium channels in the proximal tubule, which are formed by KCNQ1 and KCNE1, and decrease the reabsorption of Na+, Cl- and fluid. The role of glucose absorption is still not clear.