Regulation der Lipolyse im Fett- und im Muskelgewebe - Bedeutung für die Pathogenese der Insulinresistenz : Klinische Untersuchungen mit der Mikrodialyse

Abstract

Einleitung: In der Pathogenese des Typ 2 Diabetes spielen einerseits eine reduzierte Insulinsekretion des Pankreas und andererseits eine gestörte insulinabhängige Glukoseverwertung der Skelettmuskulatur eine wichtige Rolle. Man nimmt an, dass bei der Entwicklung der Insulinresistenz eine Dysregulation des Lipidstoffwechsels von besonderer Bedeutung ist. Diese Störung im Lipidstoffwechsel kann das Resultat einer vermehrten Lipolyse und/oder einer verminderten Insulin-vermittelten Antilipolyse sein. Im Skelettmuskel lassen sich Lipidakkumulationen nachweisen. Somit könnte die Skelettmuskulatur als ein drittes Kompartiment der Fettverteilung neben dem viszeralen und subkutanen Fettgewebe angesehen werden. Ziel dieser Arbeit war es zu überprüfen, ob das muskuläre Fett metabolisch aktiv ist, wie diese Lipide durch Insulin hormonell reguliert werden und ob Unterschiede zu dem subkutanen Fettgewebe existieren. Dabei war zusätzlich von besonderem Interesse, ob Unterschiede in der Regulation der Lipolyse bei Personen mit Insulinresistenz im Vergleich zu insulinsensiblen Personen vorhanden sind. Methodik: Um die Regulation und die Aktivität der Lipolyse bestimmen zu können, wurde die Methodik der Mikrodialyse-Technik eingesetzt und aus dem gewonnenen Dialysat Glyzerol unter standardisierten Bedingungen (vor, während und nach einem 3-Stufen-Glukose-Clamp) sowohl im Fettgewebe als auch in der Skelettmuskulatur bestimmt. Gesunde, nicht-diabetische Probanden wurden in der Gesamtgruppe, eingeteilt in insulinsensible und –resistente Probanden und nach anthropometrischen Daten gepaart miteinander verglichen. Ergebnisse: In der Gesamtgruppe wurden 24 Personen untersucht. Die gepaarten Gruppen bestanden aus jeweils 8 Personen; einer insulinsensiblen Gruppe und einer Gruppe mit Insulinresistenz. Die Ergebnisse zeigen, dass die Lipolyse sowohl im Fettgewebe als auch im Skelettmuskel hormonell reguliert wird. Insulin hemmt die Lipolyse bei sehr niedrigen physiologischen Konzentrationen. Weiterhin führt eine akute Reduktion der Insulinspiegel zu einer wieder schnell ansteigenden Lipolyse. Bei Personen mit einer Insulinresistenz der Glukoseaufnahme wird eine verminderte Insulin-vermittelte Reduktion der Glyzerolkonzentration im Fettgewebe und im Skelettmuskel gefunden. Diese ist in der Skelettmuskulatur verstärkt ausgeprägt, in der die Dosis-Wirkungskurve für die Insulin-vermittelte Antilipolyse nach rechts verschoben ist. Diskussion: Die vorliegenden Daten beschreiben die Skelettmuskulatur als ein weiteres Kompartiment der Fettverteilung, welches sich am Lipidstoffwechsel metabolisch aktiv beteiligt und durch Insulin streng hormonell kontrolliert wird. Bei Personen mit Insulinresistenz der Glukoseaufnahme lässt sich eine gestörte hormonelle Regulation des muskulären Fettes, im Sinne einer Insulinresistenz der Antilipolyse nachweisen. Eine Insulinresistenz der muskulären Antilipolyse, welche mit der Insulinresistenz der Glukoseaufnahme assoziiert ist – und eine negative Korrelation zwischen intramuskulärem Fettgehalt und Insulinresistenz heben den hohen Stellenwert dieses neuen Fett-Kompartiments in Bezug auf die Pathogenese der gestörten Glukoseverwertung, wie der Insulinresistenz hervor.

Introduction: Both a reduced insulin secretion of the pancreas and an impaired glucose disposal in skeletal muscle were shown to have an important role in the pathogenesis of Type 2 Diabetes. A dysregulation of lipid metabolism is suppose to be responsible as one part for the development of insulin resistance. This disorder could be a result of increased lipolysis or reduced antilipolysis by insulin. In addition to subcutaneous and visceral fat deposits, muscle was shown to contain relevant amounts of lipids whose breakdown is subject to hormonal regulation. The aim of this study was to explore whether muscular lipids are metabolic active and how they are regulated by insulin. Do there any differences exist between skeletal muscle and the subcutaneous adipose tissue? We investigated insulin-resistant and insulin-sensitive subjects to compare the lipid metabolism of the groups to each other. Methods: Activity and regulation of lipolysis was measured with the microdialysis technique. Glycerol was estimated as a marker for lipolysis in adipose tissue and skeletal muscle during a 3-Step-Glucose-Clamp. 24 healthy, non diabetic volunteers were described together and were matched for BMI in an insulin-resistant and an insulin-sensitive group with 8 persons each. Results: Lipolysis is as well regulated in adipose tissue as skeletal muscle by insulin. Lipolysis was suppressed by low physiological concentrations of insulin. Further more lipolysis increased rapidly after an acute reduction of blood insulin levels. Persons with insulin-resistance for glucose disposal had an inadequate suppression of glycerol concentration in adipose tissue and skeletal muscle by insulin. This effect is increased in skeletal muscle. Here the insulin dose-response curve had an apparent rightward shift. Discussion: The recent study describes the skeletal muscle as a new compartment of lipid metabolism. It is metabolic active and strongly regulated by insulin. Subjects with an insulin-resistance for glucose disposal have an impaired regulation of the muscular lipids, particular an insulin-resistance for antilipolysis. Inadequate suppression of intramuscular lipolysis resulting in increased local availability of non-esterified fatty acids, could represent a potential mechanism involved in the pathogenesis of impaired glucose disposal, i.e. insulin resistance, in muscle.