Akut-Effekte von Hyperinsulinämie und von einer Erhöhung der Freien Fettsäuren auf die Insulinsensitivität und den Intramyozellulären Lipidgehalt bei Gesunden

Abstract

Einleitung: Charakterisiert ist der Typ 2 Diabetes mellitus durch zwei Defekte, zum einen durch eine gestörte beta-Zellfunktion, zum anderen durch eine Insulinresistenz, die v.a. die Skelettmuskulatur betrifft. Eine Insulinresistenz der Skelettmuskulatur findet sich auch häufig bei Patienten mit Adipositas, Dyslipoproteinämie und arterieller Hypertonie. Es gibt deutliche Hinweise dafür, dass der Lipidmetabolismus eine entscheidende Rolle in der Pathogenese des Typ 2 Diabetes spielt. Zudem konnte vor kurzem mittels 1H-MR Spektroskopie gezeigt werden, dass der intramyozelluläre Lipidgehalt (IMCL) mit der Insulinsensitivität korrelierrt. Diese IMCL-Pools scheinen durch körperliche Betätigung schnell abgebaut zu werden. Bisher noch nicht bekannt ist allerdings, ob auch ihr Aufbau schnell reguliert wird. Experimentell gelingt es, durch eine Intralipid-Infusion akut eine Reduktion der insulinstimulierten Glukoseaufnahme zu bewirken. Einer fettreichen Ernährung und mangelnder körperlichen Betätigung kommt eine entscheidende Bedeutung für die Entwicklung eines Typ 2 Diabetes zu. Ziel: Es sollte gezeigt werden, ob es durch eine Erhöhung der zirkulierenden Freien Fettsäuren (FFS) oder durch eine Hyperinsulinämie, bzw. durch eine Kombination aus beidem, gelingt die IMCL-Pools akut aufzubauen. Mit Hilfe der Glukose-Clamp Technik sollten Auswirkungen auf die Insulinsensitivität beobachtet werden. Die Glukose-Infusions-Rate (GIR) diente dabei als Maß für die Insulinsensitivität der Glukoseaufnahme. Methode: Sechs gesunde Probanden mit unauffälligem oGTT wurden einer sechsstündigen Intralipid®20% + Heparin-Infusion und einem gleichzeitigen euglykämisch-hyperinsulinämischen Glukose-Clamp unterzogen (HI+F). In einer Kontrollstudie wurde während des Glukose-Clamps NaCl statt Intralipid infundiert (HI). In einer weiteren Kontrollstudie erhielten drei der Probanden lediglich eine Lipidinfusion ohne gleichzeitigen Glukose-Clamp (F). Während der Untersuchung wurde alle 30 min der intramyozelluläre Lipidgehalt im M.tibialis ant. und im M.soleus mittels 1H-MR-Spektroskopie bestimmt. Ergebnisse: Das IMCL stieg durch die Lipidinfusion und gleichzeitige Hyperinsulinämie in beiden Muskelgruppen signifikant an, im M.soleus um 17 % von 11,9 + 2,5 auf 13,9 + 2,3 AU (p=0,003) und im M.tibialis ant. um 64 % von 2,8 + 0,4 auf 4,6 + 0,5 AU (p=0,009) an. Gleichzeitig wurde eine signifikante Reduktion der insulinstimulierten Glukose-Aufnahme im Laufe der Untersuchung beobachtet. Die mittlere GIR der sechsten Stunde lag um 40 % niedriger als die mittlere GIR der zweiten Stunde (p=0,012). Bei alleiniger Hyperinsulinämie kam es zu keinem signifikanten Anstieg des IMCL und zu keiner Reduktion der GIR. Bei alleiniger Lipidinfusion ergab sich ein geringer Anstieg des IMCL (M.soleus: +12 %; M.tibialis ant.:+32%). Hier war die Fallzahl für eine statistische Überprüfung der Signifikanz zu gering. Diskussion: Zusammenfassend zeigen die Daten, dass der IMCL-Pool einen schnellen Umsatz aufweist. Mit einer Koinfusion von Intralipid+Heparin und Insulin kann rasch eine Aktivierung der Synthese intramyozellulärer Lipide erzielt werden. Hyperinsulinämie allein hat keinen Effekt auf den intramyozellulären Lipidgehalt. Weiterhin lässt sich belegen, dass eine Lipidinfusion bei zuvor insulinsensiblen Probanden eine Reduktion der insulinstimulierten Glukoseaufnahme zur Folge hat. Insgesamt unterstreichen die Daten erneut den engen Zusammenhang zwischen dem Glukose- und dem Fettstoffwechsel. In ähnlicherweise wie die in den vorliegenden Untersuchungen durchgeführte akute Erhöhung der FFS könnte auch eine erhöhte nahrungsbedingte Lipidbelastung langfristig zu einem Anstieg des IMCLs und zu einer Insulinresistenz der Glukoseaufnahme führen.

Introduction: Type 2 diabetes mellitus is characterised by two defects, on the one hand by an impaired beta cell function, and on the other hand by insulin resistance, which is especially seen in the skeletal muscles. Insulin resistance of the skeletal muscles is also often found in patients with obesity, dyslipoproteinemia and hypertension. There is evidence that the lipid metabolism plays a key role in the pathogenesis of type 2 diabetes. Furthermore a correlation between the intramyocellular lipid content (IMCL) and insulin sensitivity could be shown by 1H-MR Spectroscopy. These lipid stores seem to be reduced very quickly by exercise. But it is so far not known whether their storage is regulated quickly, too. Experiments showed that an infusion of intralipid leads to a reduction of insulin stimulated glucose uptake. A fat rich diet and a lack of physical activity play a key role in the development of type 2 diabetes. Goal: We wanted to show whether an acute elevation of free fatty acids or hyperinsulinemia for its own or the combination of both are leading to an acute increase of intramyocellular lipid storage. Effects on insulin sensitivity were controlled by glucose-clamp technique. The glucose infusion rate (GIR) was used as the parameter of the glucose uptake. Method: Intralipid 20 % + heparin was infused for six hours in six healthy male subjects who had a normal oGTT. At the same time a euglycemic-hyperinsulinemic glucose-clamp was performed (HI+F). In a control study saline instead of intralipid was infused (HI). In a further control study only intralipid without a glucose-clamp was infused in 3 subjects. During the studies the intramyocellular lipid content of the M.soleus and the M. tibialis anterior.was measured every 30 minutes by 1H-MR Spectroscopy. Results: IMCL increased significantly in both muscles by an lipid infusion and hyperinsulinemia (M.soleus from 11,9 + 2,5 to 13,9 + 2,3 AU, p=0,003; M.tib.ant. from 2,8 + 0,4 to 4,6 + 0,5 AU, p=0,009). Also a significant reduction of the insulin stimulated glucose-uptake was seen during the study. The GIR in the sixth hour was 40 percent lower than in the second hour. (p=0,012). Hyperinsulinemia for its own showed no significant increase of IMCL and no reduction of GIR. A lipid infusion for its own led only to a slight increase of IMCL (M.soleus: +12%, M. tib. ant.: +32%). The subject number was too low for statistic calculations in this study. Discussion: In conclusion these data show that the IMCL stores are regulated very fast. A quick activation of the synthesis of the intramyocellular lipids can be induced by a coinfusion of intralipid+heparin and insulin. Hyperinsulinemia for its own has no effect on the intramyocellular lipid content. Furthermore we could show that a reduction of the insulin stimulated glucose uptake can be achieved by a lipid infusion in young healthy subjects. Overall these data give evidence that there is an association between the glucose and the lipid metabolism. Similar to this experiment a highly fat enriched diet can lead to an increase of IMCL in the long term and subsequently can lead to insulin resistance of the glucose uptake.