Neuroprotektion bei fokaler zerebraler Ischämie

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-10092
http://hdl.handle.net/10900/44418
Dokumentart: Dissertation
Date: 2003
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Bähr, Mathias
Day of Oral Examination: 2003-11-04
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Hirnkrankheit / Ischämie , Apoptosis
Other Keywords: Neuroprotektion
apoptosis , neuroprotection , cerebral ischemia
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Inhaltszusammenfassung:

Eine Reihe neuerer Untersuchungen lassen vermuten, dass eine revaskularisierende Therapie, z.B. mit rekombinantem Gewebs-Plasminogen-Aktivator (rt-PA), nicht alleine ausreicht, um das minderperfundierte Gehirngewebe und speziell die Nervenzellen vor dem Zelltod zu schützen. Einige Studien lassen sogar vermuten, dass rt-PA eine neurotoxische Wirkkomponente besitzt. Da rt-PA schon seit Jahren klinisch eingesetzt wird, um akute zerebrale Ischämien zu therapieren, ist die Frage auch klinisch relevant, ob durch eine Kombinationstherapie die Effizienz der revaskularisierenden Therapie mit rt-PA gesteigert werden kann. Dazu bietet sich die direkte Kombination mit einer neuroprotektiv wirkenden Substanz an, die es ermöglicht, von der gewünschten Wirkkomponente von rt-PA, nämlich der Fibrinolyse, zu profitieren, während der schädigende Effekt ausgeschaltet wird. Durch die Kombination mit dem anti-apoptotisch wirkenden Bcl-XL in der vorleigenden Untersuchung wurde ein solcher Therapieansatz experimentell verwirklicht. Sowohl histologisch als auch ‚klinisch’ konnte die Schädigung, ausgelöst durch eine experimentelle fokale zerebrale Ischämie, mit dieser Strategie der Kombinationsbehandlung signifikant reduziert werden. Dies war möglich durch die Kopplung von Bcl-XL an eine TAT-PTD, ein Transfermolekül, das es ermöglicht, das therapeutisch wirksame Bcl-XL in wenigen Minuten sowohl über die Blut-Hirn-Schranke als auch in den Intrazellulärraum zu transportieren, wo es seine antiapoptotische Wirkung entfaltet. Damit ist in diesem Versuch auch die Effektivität dieses Therapieansatzes zumindest tierexperimentell nachgewiesen. Allerdings konnte im Unterschied zu Voruntersuchungen in dieser Studie ein signifikanter neurotoxischer Effekt einer rt-PA-Applikation nicht beobachtet werden. Infolgedessen war es auch nicht möglich, einen hemmenden Einfluß von Bcl-XL auf diesen Effekt nachzuweisen.

Abstract:

Several recent studies show that a revasculating therapie in cerebral ischemia, i.e. by recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) is not sufficient to prevent cerebral tissue and in special neural cells from dying. Some studies even lead to the supposition that rt-PA itself has a neurotoxic influence. For rt-PA has been used for years already to treat acute cerebral ischemia, it is of clinical importance to assess if a combination therapy could improve the efficacy of a revasculating therapy with rt-PA. A favourable possibility is a neuroprotective substance that allows to use the fibrinolytic component of rt-PA while the the harmful effects are eliminated. In this experimental study a combination with the anti-apoptotic Bcl-XL was accomplished. A significant reduction of damage could be demonstrated in clinical outcome as well as in histological preparation. This has been accomplished by linking Bcl-XL to TAT-PTD, a transfer molecule which allows to transport the efficient Bcl-XL into the cerebral tissue and through the cell membrane in only a few minutes, which was demonstrated successfully. Though we could not observe a significant neurotoxic effect of rt-PA in contrary to earlier studies. Therefore it was not possible to demonstrate an inhibition effect referring on this of Bcl-XL.

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