Die Bedeutung der renalen Nerven für die Entstehung der salz-abhängigen Hypertonie bei Dahl-Ratten

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-9859
http://hdl.handle.net/10900/44411
Dokumentart: Dissertation
Date: 2003
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Mühlbauer, Bernd
Day of Oral Examination: 2003-11-04
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Dopamin , Hypertonie
Other Keywords: Dahl , D3-Rezeptor , salz-abhängig
dopamine , hypertension , Dahl, D3-receptor , salt-induced
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Dopamin spielt für die Regulierung der Nierenfunktionen eine bedeutende Rolle; hierbei werden über die bisher bekannten Dopamin-Rezeptoren unterschiedliche Effekte ausgelöst. Der funktionelle Zusammenhang dieser Dopamin-Rezeptoren mit der renalen Innervation ist erst zum Teil verstanden. So war bisher ungeklärt, ob sich bei bestimmten Tiermodellen durch die Durchtrennung der renalen Nerven eine salz-abhängige arterielle Hypertonie auslösen läßt und ob dafür möglicherweise eine Störung im renalen Dopamin-D3-Rezeptor-System verantwortlich ist. In der vorliegenden Arbeit wurde diese Arbeitshypothese untersucht. Sprague-Dawley-Ratten und Ratten der beiden Dahl-Stämme (salz-sensitiv und salz-resistent) wurden mikrochirurgisch renal denerviert. Diesen Tieren wurden jeweils scheinoperierte Tiere als Kontrollgruppen gegenübergestellt. Die Entwicklung des arteriellen Blutdruckes unter Ernährung mit normaler bzw. hoher Salzzufuhr wurde über einen längeren Zeitraum beobachtet. Zusätzlich wurden Versuche in Stoffwechselkäfigen durchgeführt, um etwaige Unterschiede der renalen Ausscheidung der verschiedenen Tiergruppen erkennen zu können. Bei normalen SD-Tieren ließ sich durch renale Denervierung eine salz-induzierte Hypertonie auslösen. Da bereits bekannt war, dass nach renaler Denervierung nur noch eine eingeschränkte Funktionalität des Dopamin-D3-Rezeptors besteht, wurde überprüft, ob auch eine pharmakologische Blockade des D3-Rezeptors eine arterielle Hypertonie auszulösen vermag. Dies war jedoch nicht der Fall, da offensichtlich eine genügende Natrium- und Flüssigkeitsausscheidung über Kompensationsmechanismen erreicht werden konnte. Auch bei DR-Tieren ließ sich durch renale Denervierung und Salzbeladung eine arterielle Hypertonie erzeugen, so dass diese denervierten Tiere phänotypisch DS-Tieren entsprachen. Da hier auch die pharmakologische D3-Blockade zu einer Hypertonie führte, scheinen hier renale Defekte vorzuliegen, die eine Kompensation unmöglich machen. Schließlich wurde überprüft, ob die renale Denervierung bzw. die selektive Dopamin-D3-Rezeptor-Blockade die salz-induzierte Hypertonie von DS-Tieren noch weiter beeinflussen kann. Da keine Veränderungen in der Blutdruckentwicklung im Vergleich mit den unbehandelten Tieren zu beobachten war, scheint bei diesen Tieren das Dopamin-D3-Rezeptor-System bereits zum größten Teil ohne Funktion zu sein. Überraschenderweise konnten in den Stoffwechselkäfigversuchen keine relevanten Unterschiede im Natrium- und Flüssigkeitshaushalt zwischen innervierten, denervierten und vorbehandelten Tieren gesehen werden. Falls es tatsächlich durch die Salzbeladung unter den verschiedenen Bedingungen zu einer Retention von Natrium und Flüssigkeit und somit zu einer Vergrößerung des Extrazellulärvolumens kommt, muss es sich um chronische Effekte handeln. Die Veränderungen im Salz-Wasserhaushalt könnten akut von so geringem Ausmaß sein, dass sie mit den verwendeten Methoden nicht erfaßt wurden. Der genaue Mechanismus, über den der D3-Rezeptor an diesen Vorgängen beteiligt ist, muss in weiteren Studien geklärt werden.

Abstract:

Dopamine plays an important role in the regulation of renal function. Several specific dopamine receptors mediating its effects are known to date. The functional relation of these receptors with the renal nerves has not yet been completely understood. So far it had been unknown whether chronic renal denervation could lead to salt-induced arterial hypertension in certain animal models or not. And if so is this caused by rendering the renal dopamine-D3-receptor system dysfunctional? These questions were the main interest of this thesis. Micro surgical renal denervation was performed on Sprague-Dawley rats and on both the salt-sensitive (DS) and the salt-resistant (DR) strains of Dahl rats. Sham-operated animals of the same strains were used as controls respectively. Over a longer period of time the development of the arterial blood-pressure was measured while the animals were fed a normal diet versus a diet rich in sodium. Additionally experiments in metabolic cages were used to detect possible differences in renal excretory function between the different groups. In normal Sprague-Dawley rats renal denervation led to salt-induced arterial hypertension. An impaired function of the renal dopamine-D3-receptor system being known to occur after renal denervation it was of interest to determine whether pharmacological blocking of the renal D3-receptor would also lead to salt-induced arterial hypertension. As this was not the case, the required excretion of sodium and fluid could obviously be accomplished by compensatory means. In DR-rats renal denervation and salt loading caused arterial hypertension as well, switching the phenotype of DR-rats to DS. Blocking of the renal D3-receptors in these animals also led to salt-induced arterial hypertension, allowing the conclusion that in DR animals some underlying defects in renal function prevent a compensatory increase of sodium and fluid excretion. Finally, it was of interest if renal denervation or pharmacological blocking of the D3-receptor could influence the development of salt-induced arterial hypertension in DS-rats any further. Yet neither treatment caused any difference in blood pressure development compared to the control group, suggesting that the D3-receptor system is already mostly non-functional in these animals. Surprisingly no relevant differences in urinary excretion of sodium and fluid could be seen between innervated, denervated and pharmacologically treated animals. If salt loading in different conditions actually leads to sodium und fluid retention, and in that way to an increase of extracellular fluid volume, chronic effects must be responsible. The changes in the salt-water-balance could acutely be of such small extent that they could not be detected with the methods used. The exact mechanism of the D3-receptor function and signal-transduction has to be clarified in additional studies.

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