Die Bedeutung des renalen D3-Rezeptors für die Vermittlung der pathologischen diabetischen Hyperfiltration

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde der renale Effekt der Inaktivierung des Dopamin D3-Rezeptorsystemes untersucht. Dazu wurden D3-defiziente Mäuse mit ihren Wildtypkontrollen verglichen. Zunächst wurde der Salz- und Volumenhaushalt unter der Bedingung der Normal- und Hochsalzernährung untersucht. Mit wachen Tieren wurden hierzu Stoffwechselkäfigversuche durchgeführt, um die vier verschiedenen Gruppen miteinander vergleichen zu können. Des weiteren wurden Clearanceexperimente mit narkotisierten Tieren durchgeführt, um Informationen über die glomeruläre Filtration und die fraktionelle Elektrolytausscheidung zu gewinnen. Außerdem wurde die Nierenfunktion von diabetischen Tieren untersucht. Hierzu wurde durch einmalige Injektion von Streptozotozin ein Diabetes mellitus induziert. Clearanceexperimente gaben Auskunft über die glomeruläre Filtra-tionsrate und das Ausscheidungsverhalten der diabetischen Tiere gegenüber den normoglykämischen Kontrollgruppen.

Weder bei den salzreich ernährten Tieren noch bei den normalernährten Gruppen zeigten sich, im Vergleich D3-Knockout versus Wildtyp, Unterschiede in den renalen Exkretionswerten und den Urinvolumina. In den Clearance-experimenten zeigten alle Gruppen eine gleichermaßen deutliche Diurese und Natriurese als Antwort auf Volumenexpansion. Keine Unterschiede traten bei der glomerulären Filtrationsrate auf, noch bei den systemischen Parametern wie Herzfrequenz oder Blutdruck. Die Ergebnisse der Stoffwechselkäfigversuche mit den diabetischen Tieren zeigten, dass die Glucosekonzentration im Plasma und im Urin in beiden diabetischen Gruppen deutlich erhöht war. Keine Unterschiede zeigten sich jedoch in der Elektrolytausscheidung. Clearanceexperimente mit diesen Versuchsgruppen zeigten, dass das Urinzeitvolumen erhöht (bei den Wildtyptieren in deutlich stärkerem Maße als bei den transgenen Tieren) sowie die absolute und die fraktionelle Natriumausscheidung in beiden Gruppen gleichermaßen gegenüber den Kontrollen. Wiederum wiesen Herzfrequenz und Blutdruck keine Unterschiede auf. Die glomeruläre Filtrationsrate hingegen war bei den diabetischen D3(-/-)-Tieren signifikant niedriger als bei den diabetischen Wildtyptieren. Die in der Frühphase des Diabetes Typ I auftretende Hyperfiltration war also stark abgeschwächt. Sollte sich dieser Zusammenhang auch mit D3-kompetenten Tieren und D3-Antagonistenbehandlung nachweisen lassen, dann könnten D3-Antagonisten eine therapeutische Option zur frühzeitigen Behandlung des Typ I Diabetes darstellen.

Dopamine D3-receptors have been shown to be involved in the physiological regulation of the renal hemodynamics in rats and mice. The purpose of the study was to further evaluate the role of D3-receptors in regulating glomerular hyperfiltration in mice with diabetes mellitus. Methods: Dopamine D3-receptor knockout (KO) and wildtype (WT) mice were injected with 120 mg/kg streptozotocin (i.p.) which induced a modest hyperglycemia not requiring insulin substitution. Fourteen days after onset of diabetes mellitus (DM), kidney fuction was assessed in pentobarbital-anesthesia during infusion of Ringer solution. Age-matched non-diabetic animals served as controls (CON). Blood pressure and heart rate were monitored continuously and glomerular filtration rate (GFR) was assessed by renal clearance of 3[H]-inulin. Values are given as means ±SEM (each group n=10). Results: Blood glucose leves were around 470 mg/dl in DM animals and around 200 mg/dl in CON groups. Urinary flow rate was significantly increased in DM compared to CON animals. GFR did not significantly differ when comparing CON-WT to CON-KO (0.46±0.04 vs. 0.52±0.03 ml/min per g kidney wet weight). In DM-WT mice a significant glomerular hyperfiltration was observed while in DM-KO mice GFR was only slightly increased (0.83±0.04 vs. 0.65±0.05 ml/min per g kw). Mean arterial blood pressure and heart rate did not differ among the groups. Conclusion: These data support the hypothesis that dopamine D3-receptors are significantly involved in the regulation of glomerular hyperfiltration in experimental diabetes mellitus and that dopamine D3-receptors antagonists may be a therapeutic approach in the treatment of diabetic nephropathy.