Wertigkeit der 3-Hydroxybutyrat-Messung im Blut mittels Streifentest bei angeborenen Organoazidurien

Abstract

Metabolische Entgleisungen, vor allem im Rahmen von Infekten, sind eine häufige Komplikation von Isovalerianazidämie (IVA), Propionazidämie (PA) und Methylmalonazidämie (MMA). Wird eine drohende Entgleisung nicht rechtzeitig erkannt und behandelt, kann es zu lebensbedrohlichen Krisen kommen. Die Therapiekontrolle der genannten Organoazidämien ist schwierig. Die Messung der Acylcarnitine aus Trockenblut und die Bestimmung typischer Metabolite im Urin mittels Tandemmassenspektroskopie hat sich als hilfreich erwiesen, benötigt aber eine gewisse Zeit und bleibt spezialisierten Labors vorbehalten. Mit einem neuen Testgerät (PrecisionXtra, Medisense) ist es möglich, 3-Hydroxybutyrat (3-OHB), den wichtigsten 'Ketonkörper' im Kapillarblut, zu bestimmen. Diese Arbeit hatte das Ziel zu überprüfen, inwieweit die Bestimmung von 3-OHB im Blut mittels eines Streifentestes, in Verbindung mit der Bestimmung des Acylcarnitinstatus' mittels Tandemmassenspektroskopie aus Trockenblut eine Aussage über die Qualität der diätetischen und medikamentösen Einstellung von Patienten mit diesen Organoazidämien zulässt. Bei elf Patienten, zwei mit IVA, fünf mit PA und vier mit MMA, wurde über einen Zeitraum von 9 - 15 Monaten regelmäßig 3-OHB im Blut mittels Streifentest aus Kapillarblut durch die Eltern bestimmt. Außerdem wurden regelmäßig die Acylcarnitine im Blut mittels Tandemmassenspektroskopie und der klinische Zustand mittels strukturierter Telefoninterviews bestimmt. Das Alter der Patienten lag zwischen 1,7 und 20,5 Jahren. Die Ergebnisse des Telefoninterviews wurden in ein Vier-Punkte-Score-System überführt. Alle Patienten bekamen Carnitin in einer Dosis von 50-100 mg/kg KG, eine proteinarme Diät sowie ergänzend eine Aminosäurenmischung. Bei fünf der elf Patienten fanden sich 3-OHB-Werte von 0,3 mmol/l und höher (Maximalwerte: 0,6 - 5,8 mmol/l). Alle diese Patienten waren unter 7,3 Jahre alt. In allen fünf Fällen half die 3-OHB-Bestimmung bei Optimierung der Diät und/oder Beurteilung der Stoffwechsellage der betroffenen Patienten im Rahmen von interkurrenten Infekten. Bei drei Patienten fanden sich insgesamt zehn akute metabolische Entgleisungen. Zum Zeitpunkt der Entgleisung wiesen alle diese Patienten erhöhte 3-OHB-Spiegel im Blut auf. Die 3-OHB-Konzentration ist altersabhängig. Nach den in dieser Studie gemachten Erfahrungen ist die 3-OHB-Messung bei älteren Kindern (>8 Jahre) bzw. bei erwachsenen Patienten weniger aussagekräftig. Aufgrund der Literatur ist eine eingeschränkte Aussagekraft auch im Neugeborenen- und frühen Säuglingsalter zu vermuten. Für den Arzt bleibt bei der Einschätzung der Schwere einer Stoffwechseldekompensation die klinische Beurteilung die wichtigste Entscheidungshilfe. Die 3-OHB-Messung ist sehr hilfreich zur Mitbeurteilung einer Stoffwechseldekompensation sowie zur Beurteilung der Effektivität einer therapeutischen Intervention durch die Eltern. Inwieweit eine Hemmung der 3-OHB-Dehydrogenase durch Methylmalonsäure die 3-OHB-Messung bei Patienten mit MMA beeinflusst bleibt zu klären. Die in dieser Pilotstudie gefundenen Ergebnisse zeigen, dass die 3-OHB-Messung sehr hilfreich bei der Beurteilung einer katabolen Stoffwechsellage bei Kindern mit Organoazidurien ist. Die Möglichkeit des 'Homemonitorings' ist ein Vorteil für die Eltern, den behandelnden Ärzten dient sie vor allem zu einer besseren Einschätzung bei telefonischer Konsultation. Insbesondere bei akuten Infekten und Erbrechen im Kleinkindesalter ist die kapilläre Messung von 3-OHB schneller und einfacher als die Gewinnung von Urin und die anschließende semiquantitative Bestimmung des Acetoacetates im Urin. Ein kataboler Zustand kann so frühzeitig erkannt und behandelt werden.

Acute metabolic disturbances are frequent complications of isovaleric acidemia (IVA), propionic acidaemia (PA) and methylmalonic acidaemia (MMA), especially during infections. Failure to recognize and treat such a metabolic disturbance can result in life-threatening crises. Therapy control of these organic acidemias is difficult. The measurement of acylcarnitines in dried blood and the assessment of typical metabolites in urine by means of tandem mass spectrometry have proved helpful, but these methods are slow and remain the domain of specialized laboratories. A new test device (PrecisionXtra, Medisense) allows immediate and precise capillary (finger-prick test) measurement of 3-hydroxy-butyrate (3-OHB), the most important ketone body in capillary blood. This study aims to assess whether this finger-prick test, together with mass spectrometry measurement of acylcarnitine in dried blood, may provide a tool to monitor the quality of the dietetic and medical disease-control in patients with these organic acidemias. Over a period of 9 to 15 months, the capillary 3-OHB of 11 children (aged 1.7 to 20.5 years; two with IVA, five with PA, and four with MMA) was regularly measured by their parents using the finger-prick test. This was accompanied by regular mass spectrometry measurements of blood acylcarnitine levels and by structured telephone interviews regarding the clinical status of the patients. The results of the telephone interviews were translated into a four-point score system. All patients received a carnitine dose of 50-100 mg/kg per day and an amino acid mixture to supplement their low-protein diet. Five of the eleven patients showed at least one 3-OHB level above 0.3 mmol/l (maximal values: 0.6-5.8 mmol/l). They were all younger than 7.3 years of age. In all five cases, 3-OHB measurements helped to optimize diet and/or assessment of the metabolic situation during intermittent infections. Three patients showed a total of ten acute metabolic disturbances; 3-OHB was elevated at the time of the metabolic disturbance in every case. The blood 3-OHB concentration is age-dependent. Our experience with this study suggests that 3-OHB measurement is less useful in older children (over 8 years) and grown-ups. According to the literature, its use may also be limited in newborn and very young babies. For the physician, clinical assessment remains the most important criterion to judge the severity of a metabolic decompensation. However, finger-prick testing of 3-OHB is very helpful in this context as well as for evaluating the effect of a therapeutic intervention by the parents. It remains to be clarified whether a blocking of the 3-OHB-measurement by methylmalonic acid affects the 3-OHB measurements in MMA patients. The results of this pilot study show that 3-OHB measurement is a very helpful tool to assess the catabolic status in children with organic acidemias. The possibility of "homemonitoring" is an advantage for the parents; the physician can use it to substantiate a telephone consultation. Especially in the context of gastroenteritis and acute febrile diseases, 3-OHB measurement is quicker and easier than collecting urine and semi quantitatively assessing urine acetoacetate. 3-OHB measurement allows early recognition and treatment of a catabolic state.