Die Rolle des zweiwertigen Kationenrezeptors (SCAR) bei der Magensäuresekretion

Abstract

Zweiwertige Kationenrezeptoren konnten in zahlreichen Geweben und Organen nachgewiesen werden. Die Identifizierung offenbart neue potentielle Mechanismen im Hinblick auf die zahlreichen physiologischen Prozesse, bei welchen zweiwertige Kationen, insbesondere Kalzium, beteiligt sind. Die wichtigste Beteiligung dieser Rezeptoren scheint die Modulation des systemischen Kalziumhaushaltes zu sein, wobei auch andere Funktionen nachgewiesen werden konnten. Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem divalenten Kationenrezeptor im Magen (SCAR = stomach-calcium-sensing-receptor). Dieser Rezeptortyp konnte in der basolateralen Membran der Parietalzelle lokalisiert werden, welche die säuresezernierende Zelle der Magendrüse darstellt. Die Aktivierung der Säuresekretion im Magen wird hauptsächlich neuronal durch den Transmitter Acetylcholin und endokrin durch die Hormone Gastrin und Histamin reguliert. Verliert der Magen seine natürlichen Schutzbarrieren oder treten Defekte bei den Regulationsmechanismen auf, so kann es zu einer Hypersekretion von Säure kommen und in Folge Ulzerationen von Magenmukosa, Ösophagus und Duodenum entstehen. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen einen neuen Mechanismus, welcher die Säuresekretion über den zweiwertigen Kationenrezeptor SCAR beeinflusst. Wird dieser Rezeptor durch zweiwertige Kationen (Ca2+, Mg2+ ) aktiviert, so führt dies zu einer Aktivierung der apikalen Protonenpumpe (H+/K+-ATPase) und damit zu einem Anstieg der Säuresekretion. Auch der intrinsisch sehr wirksame dreiwertige SCAR-Agonist Gadolinium bewirkt eine Steigerung der Sekretion von Säure über die Omeprazol-sensitive H+/K+-ATPase. Dieser Effekt wird auch bei Abwesenheit von Histamin beobachtet. Nach Reduktion der extrazellulären Kationen (Ca2+, Mg2+) wird jedoch der stimulatorische Effekt von Histamin auf die Säuresekretion gehemmt. Dies spricht für eine regulatorische Interaktion zwischen SCAR und der apikalen Protonenpumpe, sowie einer Abhängigkeit der Histamin-induzierten Säuresekretion von der SCAR-Aktivierung. Es ist hier zum erstenmal gelungen eine Wechselwirkung zwischen dem zweiwertigen Kationenerezeptor (SCAR) im Magen und einem Membranprotein (H+/K+-ATPase) nachzuweisen und somit mögliche neue Aspekte bei der Regulierung der Magensäuresekretion aufzuzeigen.

Divalent cation receptors have recently been identified in a wide variety of tissues and organs, yet their exact function remains controversial. We have previously identified a member of this receptor family in the stomach and have demonstrated that it is localized to the parietal cell, the acid secretory cell of the gastric gland. The activation of acid secretion has been classically defined as being regulated by two pathways: a neuronal pathway (mediated by acetylcholine) and an endocrine pathway (mediated by gastrin and histamine). Here, we identified a novel pathway modulating gastric acid secretion through the stomach calcium-sensing receptor (SCAR) located on the basolateral membrane of gastric parietal cells. Activation of SCAR in the intact rat gastric gland by divalent cations (Ca(2+) or Mg(2+)) or by the potent stimulator gadolinium (Gd(3+)) led to an increase in the rate of acid secretion through the apical H+,K+ -ATPase. Gd(3+) was able to activate acid secretion through the omeprazole-sensitive H+,K+ -ATPase even in the absence of the classical stimulator histamine. In contrast, inhibition of SCAR by reduction of extracellular cations abolished the stimulatory effect of histamine on gastric acid secretion, providing evidence for the regulation of the proton secretory transport protein by the receptor. These studies present the first example of a member of the divalent cation receptors modulating a plasma membrane transport protein and may lead to new insights into the regulation of gastric acid secretion.