Einfluß von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Losartan und Nebivolol auf die Isoformen der myokardialen Proteinkinase C in der Urämie

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-8176
http://hdl.handle.net/10900/44357
Dokumentart: Dissertation
Date: 2003
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Brehm, Bernhard
Day of Oral Examination: 2002-11-20
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Hypertrophie , Urämie , Proteinkinase C , Niereninsuffizienz , Hypertonie
Other Keywords: Ratte , Herzmuskel , Losartan , Nebivolol , Endothelin
Hypertrophy , renal , failure , cardiac , uraemia
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Inhaltszusammenfassung:

Die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) stellt eine der wichtigsten kardiovaskulären Komplikationen in der Niereninsuffizienz dar. Einen bedeutenden Einfluß auf die kardiale Hypertrophie hat die Protein Kinase C (PKC). Sowohl das Angiotensin II (Ang II) als auch das Endothelin-1 (ET-1) aktivieren die PKC. Diese Hormone werden in der Urämie verstärkt exprimiert. Die Urämie wird tierexperimentell durch eine 5/6 Nephrektomie erzielt. An 5/6-nephrektomierten Ratten (SNX) sollen die Auswirkungen einer 12-wöchigen Urämiephase auf die kardialen PKC-Isoformen a, d und e mittels Western-Blot-Technik ermittelt werden. Desweiteren wird der Einfluß von ETA- (ETA) und ETAB-Antagonisten (ETAB) sowie Losartan (L) und Nebivolol (N) auf die PKC-Expression untersucht. Um einen Vergleich der Herzgewichte zu ermöglichen, wird das Körpergewicht zum Zeitpunkt der Explantation berücksichtigt und der LV/K-Quotient ermittelt. Ziel der Studie war, herauszufinden ob es zu einer Veränderung der verschiedenen PKC-Isoformen bei der Urämie-bedingten LVH kommt. Von besonderem Interesse war, ob die Behandlung der urämischen Tiere zu einer Veränderung der PKC-Isoformen führt. Der LV/K und die relativen Konzentrationen der PKC-Isoformen der unbehandelten SNX-Ratten veränderten sich im Vergleich zu den Kontrolltieren folgendermaßen: PKCa +19% (p<0,05); PKCd -35% (p<0,05); LVK +49% (p<0,05). Die PKCa sank durch die medikamentöse Behandlung im Vergleich zu den urämischen, unbehandelten Tieren (SNX/ETA –25%; SNX/ETAB –25%; SNX/L –34%; SNX(L/ETA) –33%; alle p<0,05; SNX/N –11%). Die PKCd&#61472;stieg in allen Gruppen deutlich an (SNX/ETA +32%; SNX/ETAB +28%; SNX/L +31%; SNX(L/ETA) +42% (p<0,05); SNX/N +72% (p<0,05)). Die PKCe wies in allen Behandlungsgruppen keine signifikanten Veränderungen auf. Der LV/K-Quotient sank in allen medikamentös behandelten Gruppen. Bei der Urämie-bedingten LVH kam es zu einer Steigerung der PKCa sowie zur Verringerung der PKCd. Die Behandlung mit Endothelin- oder/und Angiotensin II-Rezeptorantagonisten sowie die Therapie mit Nebivolol führten zur Verringerung der PKCa- und Erhöhung der PKCd-Konzentrationen im Herzgewebe. Hierdurch sank auch das linksventrikuläre Gewicht. Es ist möglich, dass der kardioprotektive Mechanismus über die Veränderung der PKC-Isoformen reguliert wird.

Abstract:

Leftventricular hypertrophy (LVH) is one of the most important complications in renal failure. Proteinkinase C (PKC) has a major influence on cardiac hypertrophy. Angiotensin II (Ang II) and Endothelin-1 (ET-1) stimulate PKC. Increased ET-1 and Ang II levels were found in patients with chronic renal failure. Male rats were subtotally nephrectomized and treated with Losartan, Nebivolol, ETA and B-receptor antagonists. One group was left untreated (SNX) and one group was sham-operated (sham). Determined were systolic blood pressure, left ventricular weight and the changes of PKC isoformes in the heart. PKC isoforms a, d and e were investigated by Western blot analysis using specific antibodies. In SNX PKCa was increased about 19% (p<0,05), PKCd decreased 35% (p<0,05) after 12 weeks. Medical treatment led to a decrease of PKCa isoform (SNX/ETA –25%; SNX/ETAB –25%; SNX/L –34%; SNX(L/ETA) –33%; all p<0,05; SNX/N –11%) compared with SNX. PKCd increased in all treated groups (SNX/ETA +32%; SNX/ETAB +28%; SNX/L +31%; SNX(L/ETA) +42% (p<0,05); SNX/N +72% (p<0,05)). No significant changes were observed regarding the PKCe. Left ventricular weight decreased in every treated group. Conclusion: In the myocardium of uremic rats PKC isoforms are differentially regulated with an increase in PKCa but a decrease in PKCd isoform. ET receptor antagonists, Losartan and Nebivolol normalize these PKC isoforms.

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