Klinische und molekulargenetische Analyse monozygoter Zwillinge mit stapes gusher-Syndrom (POU3F4)

Abstract

Hintergrund DFN3 (stapes gusher) ist die häufigste Form X-chromosomal vererbter Schwerhörigkeit und macht bis zu 0.5% aller Fälle schwerer kindlicher Schwerhörigkeit aus.

Patienten und Methoden In der vorliegenden Arbeit wurden Zwillingsbrüder (OJ und PJ) mit der Verdachtdiagnose stapes gusher, deren Mutter (BJ), sowie Kontrollpersonen klinisch und molekulargenetisch analysiert.

Ergebnisse Die Klinik der untersuchten Zwillingsbrüder stimmte mit bereits beschriebenen DFN3-Befunden überein; alle typischen Merkmale waren sowohl bei Patient OJ als auch bei seinem Bruder PJ nachweisbar. Neben den klinischen Untersuchungen wurde eine molekulargenetische Analyse des POU3F4-Gens, welches nachweislich an der Entstehung von stapes gusher beteiligt ist, durchgeführt. Diese Untersuchungen ergaben keine chromosomalen Aberrationen der kodierenden Region des Gens. Diverse Autoren haben Mutationen beschrieben, die zu klinisch manifestem stapes gusher führten, jedoch nicht mit einer DNA-Veränderung innerhalb des POU3F4-Gens in Verbindung gebracht werden konnten. Vielmehr beruhten diese Fälle auf Mutationen im Bereich proximal von POU3F4, dessen funktionelle Bedeutung noch ungeklärt ist. Aus diesem Grund wurde die 5’-Region des Gens ebenfalls in dieser Arbeit analysiert. Hierbei konnte erstmals eine Doppel-Deletion in der proximalen Region des Gens nachgewiesen werden. In diesen deletierten chromosomalen Bereichen könnten Modulatoren, z.B. Enhancer oder Repressoren, liegen, so dass auch bei einer Mutation in diesem regulatorischen Bereich die Expression des POU3F4-Gens signifikant beeinträchtigt werden würde.

Schlussfolgerung Der Vergleich der klinischen Untersuchungsergebnisse mit den Resultaten der molekulargenetischen Analyse belegt das Vorliegen von DFN3 bei den Zwillingen, während die Mutter der beiden Kinder klinisch und genetisch gesund ist. In dieser Arbeit wurde die weltweit einzige Familie mit eineiigen Zwillingen, die von DFN3 betroffen sind, identifiziert. Die Bedeutung dieser Tatsache liegt darin, dass im Verlauf der Untersuchungen gezeigt werden konnte, dass trotz nachgewiesener Monozygotie der Brüder unterschiedliche Ausprägungen des Phänotyps vorlagen. Während die radiologischen Befunde bei beiden Patienten identisch waren, zeigte sich bei den audiologischen Untersuchungen eine deutliche Differenz des Schwerhörigkeitsgrades. Diese kann aufgrund der genetischen Identität nur auf die Einwirkung äusserer Faktoren zurückgeführt werden.

Background DFN3 (stapes gusher) is the most common form of X-linked hereditary hearing loss. In this study, monozygotic twins (OJ and PJ) with suspected stapes gusher, their mother (BJ), and control persons were examined clinically and genetically.

Results Clinically, the twin brothers displayed previously described DFN3 features/findings. All typical features could be demonstrated/verified in both OJ and his brother PJ. In addition to the clinical examinations, a molecular genetic analysis of the POU3F4 gene, which has been shown to be critically involved in the pathogenesis of stapes gusher, was performed.

Conclusion The clinical and genetic analyses confirmed the existence of DFN3 in the twin brothers whereas their mother was clinically and genetically unaffected. In this work, the only family with monozygotic twins affected by DFN3 worldwide could be identified. Interestingly, in spite of identical genotype, the twins displayed significant phenotypical differences. This underlines the importance of exogenous factors in the development of inherited pathological processes.