Freisetzung von Dopamin aus Dendriten dopaminerger Neurone der Substantia nigra durch den Dopamin-Transporter

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass Amperometrie eine geeignete Methode darstellt, um durch physiologische Stimuli freigesetzte Mengen an Dopamin zu erfassen. Die Aktivierung dopaminerger Dendriten der Substantia nigra durch lokale Applikation von Glutamat bewirkte die Freisetzung von Dopamin. Diese Freisetzung wurde nicht durch Exozytose vermittelt, da sie unter kalzium-freien Bedingungen stabil war. Sie erfolgte mittels reversen Transports durch den Dopamin-Transporter, da sie durch seine Antagonisten gehemmt wurde. Auch die physiologische Aktivierung der dopaminergen Dendriten durch Stimulation eines synaptischen Eingangs führte zu einer Freisetzung von Dopamin. Diese Freisetzung erfolgte ebenfalls durch den Dopamin-Transporter, da sie durch entsprechende Antagonisten gehemmt wurde. Es wurde illustriert, dass eine Depolarisation der Plasmamembran ausreichend ist, um die Freisetzung von Dopamin durch reversen Transport zu bewirken. Weiterhin wurde gezeigt, dass die Umkehr der Transportrichtung aus thermodynamischer Sicht bereits unter physiologischen Konzentrations-verhältnissen stattfinden kann. Diese Befunde beschreiben eine neue Art der dendro-dendritischen Interaktion, die nicht an morphologisch fassbare Strukturen gebunden ist. Die Freisetzung von Dopamin durch den DAT erfolgt delokalisiert und wird dynamisch von den komplexen elektrischen Eigenschaften der Dendriten bestimmt. Diese Interaktion ergänzt das funktionelle Bild der Substantia nigra, und könnte zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie des M. Parkinson beitragen. Da ein vergleichbarer Mechanismus auch für Freisetzung anderer Transmittersubstanzen wahrscheinlich ist, besitzen diese Ergebnisse weiterhin Bedeutung für die Wirkung der klinisch relevanten Transporterantagonisten. Möglicherweise wird ein Teil ihrer Wirkung nicht durch eine Hemmung der axonalen Wiederaufnahme von Transmittern vermittelt, sondern durch eine Störung der dendro-dendritischen Interaktion.

The release of dopamine from dopaminergic dendrites in the substantia nigra was measured following stimulation of the subthalamic nucleus and local application of gluatmate. This release did not occur through exocytosis but through reverse transport by the dopamine transporter. It forms a novel kind of dendro-dendritic interaction which might help understanding basal ganglia physiology and Parkinson's disease. In addition, some effects of transporter-antagonists like antidepressants might in fact result from inhibition of this dendro-dendritic interaction.