T Zellavidität und Autoimmunität

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-5907
http://hdl.handle.net/10900/44277
Dokumentart: Dissertation
Date: 2002
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Rammensee, Hans-Georg
Day of Oral Examination: 2002-09-13
DDC Classifikation: 540 - Chemistry and allied sciences
Keywords: Avidität , Gedächtniszelle , T-Lymphozyten-Rezeptor
Other Keywords: Antigen CD25 , experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis
avidity , CD25 , memory T cell , experimental autoimmune encephalomyelitis
License: xmlui.dri2xhtml.METS-1.0.item-dc-rights_value_ubt-nopod
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Inhaltszusammenfassung:

Bei einer Immunantwort expandieren antigenspezifische T-Zellen und beseitigen das Pathogen. Danach sterben 95 ab, während nur wenige antigenspezifische das T-Zellgedächtnis bilden. Welche T-Zelle eine Gedächtnis-T-Zelle wird ist unklar. Ein Grund könnte die Avidität der T-Zelle sein: Entweder könnten hochavide T-Zellen das Gedächtnis bilden, weil sie eine starke Stimulation erfahren haben, während die niederaviden T-Zellen sterben würden, oder das umgekehrte könnte der Fall sein: Die stark stimulierten, hochaviden T-Zellen könnten nach der Immunantwort erschöpft und auf Zelltod programmiert sein, während die niederaviden das Gedächtnis bilden. Darauf soll mit einem neuen System von zwei T-Zellrezeptor-transgenen Mausstämmen, die den gleichen T-Zellrezeptor, jedoch in unterschiedlichem Ausmaß, auf der Oberfläche tragen, eingegangen werden. In vitro verhalten sich beide Zellen gleich, außer daß die nieder aviden eine gehemmte Hochregulierung von CD25 und eine verzögerte Zellteilung zeigen. In vivo übernehmen die hochaviden T-Zellen die Immunantwort. Die niederaviden Zellen verschwinden nach minimaler Expansion schnell. Daher können auch nur die hochaviden T-Zellen Gedächtnis bilden. Im zweiten Teil dieser Arbeit geht es um experimentell induzierte autoimmune Enzephalomyelitis (EAE). Mit spezifischen MHC II-Tetrameren konnte erstmals die Immunantwort bei Induktion von EAE verfolgt werden. Sie zeigt eine Expansion der spezifischen CD4+ T-Zellen in den drainierenden Lymphknoten unter gleichzeitiger Expression von verschiedenen Aktivierungsmarkern. Wenn schließlich die spezifischen T-Zellzahlen in den drainierenden Lymphknoten wieder abnehmen, kann man eine Einwanderung vieler CD4+ T-Zellen, darunter spezifische T-Zellen, ins zentrale Nervensystem beobachten, während in der Milz keine Veränderung der T-Zellzahlen festzustellen ist.

Abstract:

Upon an infection antigen specific T cells expand and clear the pathogen. Afterwards, 95 of the specific cells die. It is not clear, which cells will form the T cell memory. One possibility is, that high avidity T cells survive, because they had been thoroughly stimulated, whereas the others die, or, the high avidity cells are exhausted and die, whereas the low avidity cells survive. In this thesis a mouse model is introduced, where this can be studied. High and low avidity T cells do not differ in cytotoxicity, blast formation and activation marker upregulation, except that the the low avidity ones show a decreased kinetics of CD25 upregulation and proliferation in vitro. In vivo the high avidity cells take over the immune response, whereas the low avidity cells vanish rapidly from the host. Therefore only high avidity T cells can form T cell memory. The second part of this thesis deals with an experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE)-mouse model of multiple sclerosis. The autoimmune response could be visualized with newly provided MHC II-tetramers for the first time. Specific CD4+ T cells expand in the draining lymphnodes and express several activation markers at the same time. Following decreasing numbers of specific T cells in the draining lymphnodes, migration of T cells, among them the specific ones, into the central nervous system could be detected, whereas no changing cell numbers could be observed in the spleen. Detection of specific T cells in the brain parallels the induction of symptoms. However, in previously immunized mice that did not get symptoms at that time, T cell numbers are already high upon secondary immunization.

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