Das Hitzeschockprotein Gp96 - Das Schweizer Taschenmesser des Immunsystems

Abstract

Das Hitzeschockprotein Glycoprotein-96 (Gp96, Grp94) und andere Hitzeschockproteine (HSP) sind als wirkungsvolle Tumor-Vakzine im Tiermodell beschrieben worden und werden zur Zeit in klinischen Studien untersucht. Der durch HSP vermittelten Immunantwort liegen Peptide zugrunde, die von den HSP intrazellulär während des Prozesses der Antigenprozessierung gebunden werden. In dieser Dissertation werden mehrere neue Eigenschaften von Gp96 beschrieben, die die eindrucksvolle Fähigkeit dieses Moleküls aufzeigen, angeborene und adaptive Immunantworten zusammenzuführen. Erstens wird gezeigt, daß Gp96 an Rezeptoren der Zelloberfläche von antigenpräsentierenden Zellen (APC) bindet. Rezeptorvermittelte Endocytose führt zur Kreuzpräsentation (cross-presentation) von Gp96-gebundenen Peptiden auf Major Histocompatibility Complex (MHC) Klasse-I Moleküle für die Aktivierung von cytotoxischen T-Lymphocyten. Zweitens wird gezeigt, daß Gp96 dendritische Zellen (DC), die nach gängiger Auffassung wichtigsten APC, aktivieren kann, was zu einer Steigerung der immunstimulatorischen Fähigkeiten der DCs führt. An dieser Aktivierung sind die Toll-like Rezeptoren 2 und 4 beteiligt, die zuvor ausschließlich als Rezeptoren zur Verteidigung gegen Mikroorganismen bekannt waren. Basierend auf diesen Beobachtungen schlagen die Autoren dieser Arbeit folgendes Modell vor: Gp96 wird von nekrotischen (z.B. virusinfizierten) Zellen freigesetzt und von umgebenden APC durch rezeptor-vermittelte Endocytose effektiv aufgenommen und kreuzpräsentiert. Gleichzeitig werden die APC über Toll-like Rezeptoren aktiviert. Beides zusammen führt zu einer effizienten Aktivierung von naiven T-Zellen und zum Auslösen einer effektiven Immunantwort.

The heat shock protein Glycoprotein-96 (also known as Gp96, Grp94) and other heat shock proteins (HSPs) have been described as potent tumor vaccines in animal models and are currently studied in clinical trials. The underlying immune response relies on immunogenic peptides that the HSPs have acquired intracellularly by interfering with the classical antigen processing pathways. In this dissertation several novel functions of Gp96 are described revealing the powerful nature of Gp96 to bring together innate and adaptive immune responses. First, Gp96 binds to cell surface receptors on antigen-presenting cells (APCs). Receptor-mediated endocytosis leads to the cross-presentation of Gp96-bound peptides on Major Histocompatiblitiy Complex (MHC) class I molecules for activation of cytotoxic T cells. Second, Gp96 can activate dendritic cells (DCs), considered as most potent APCs, to enhance their immunstimulatory capacities. This activation of APCs by Gp96 is facilitated via Toll-like receptors 2 and 4, so far known for their role in defense against microorganisms. Based on these observations the authors of this work propose that HSPs may act as ideal antigen carriers: Gp96 is released from necrotic cells (e.g. that have been infected by virus) leading to cross-priming of the Gp96-attached peptides by neighbouring APCs. Simultaneously, these APCs are activated by Gp96 via Toll-like receptors. Both, cross-presentation and activation of APCs leads to efficient priming of naïve T cells and initiates an effective immune response.