Toll-like Receptors - Link between Innate and Adaptive Immunity

Abstract

Summary: Toll-like receptors (TLR) function as pattern recognition receptors (PRR) and recognize highly conserved pathogen-associated molecular patterns. They not only activate an immediate innate immune defense but are additionally able to induce an adaptive immune response. The questions, which substances are recognized via TLRs, which specific TLRs are involved by a given danger signal and which mechanisms finally lead to the activation of the adaptive immune system, were the focus of this thesis. Investigation of the bacteria Legionella pneumophila, the causative agent of Legionnaires' disease, revealed that lipopolysaccharide (LPS) purified from the cell wall as well as the whole bacteria activate antigen-presenting cells (APC) via TLR2-dependent signal transduction. Thus, LPS was identified as the main structure for the recognition of L. pneumophila by the innate immune system (Chapter 2). Furthermore, TLRs play a central role in the activation of the innate immune system by antigens of the fungus A. fumigatus, which causes invasive aspergillosis. Thereby, the involvement of TLR2 and TLR4 results in the release of different pro-inflammatory cytokines by APCs (Chapter 3). TLRs, however, do not only recognize exogenous pathogen-derived molecules, but also endogenous alarm structures. This could be demonstrated for the ER-resident heat shock protein Gp96, which, as carrier of tumor-specific peptides, is able to elicit protective immunity against tumors. The Gp96-induced activation of dendritic cells via TLR4 and TLR2 (Chapter 4) finally leads to the expansion of antigen-specific CD8-positive T cells in vivo and in vitro (Chapter 5). The relevance of TLR-mediated activation of the immune system for the induction of adaptive immune responses could also be demonstrated in a more general system: 'priming' of cytotoxic T cells (CLTs) during a virus infection requires either CD4+ T helper cells or TLR-mediated signals. In the absence of both, CTL priming is impaired. In a system of weaker immunogenic antigens, TLR signals are even strictly required (Chapter 6). Toll-like receptors are more than recognition receptors of the innate immune system - they link innate and adaptive immunity.

Zusammenfassung: Toll-ähnliche Rezeptoren (TLR) erkennen als Pattern-Recognition- Rezeptoren (PRR) stark konservierte Pathogen-assoziierte molekulare Strukturen. Sie aktivieren nicht nur eine sofort einsetzende angeborene Immunabwehr, sondern sind zudem in der Lage, eine adaptive Immunantwort auszulösen. Die Fragen, welche Substanzen als Gefahrensignale über TLRs erkannt werden, welche speziellen TLRs diese Aufgabe für individuelle Gefahrenmoleküle übernehmen und welche Mechanismen schließlich zur Aktivierung des erworbenen Immunsystems führen, standen im Mittelpunkt dieser Arbeit. Untersuchungen des Bakteriums Legionella pneumophila, des Erregers der Legionärskrankheit, zeigten, dass sowohl das Bakterium als Ganzes als auch aus der Zellwand isoliertes Lipopolysaccharid (LPS) Antigen-präsentierende Zellen (APC) über TLR2 aktivieren. LPS wurde somit als Hauptstruktur zur Erkennung von L. pneumophila durch das angeborene Immunsystem identifiziert. (Kapitel 2). Auch Antigene des Pilzes Aspergillus fumigatus, der die invasive Aspergillose hervorruft, wurden als TLR-vermittelte Gefahrensignale identifiziert. Dabei führt die Involvierung von TLR2 und TLR4 zur Freisetzung unterschiedlicher pro-inflammatorischer Zytokine durch APCs (Kapitel 3). TLRs erkennen aber auch endogene Gefahrenstrukturen. Dies konnte für das ER-ständige Hitzeschockprotein Gp96, das als Trägermolekül von tumorspezifischen Peptiden eine protektive Immunität gegen Tumoren hervorruft, gezeigt werden. Die Gp96-induzierte Aktivierung dendritischer Zellen über TLR4 und TLR2 (Kapitel 4) mündet schließlich in eine Expansion von antigen-spezifischen CD8+ T Zellen (Kapitel 5). Die Bedeutung der TLR-vermittelten Aktivierung des Immunsystems für die Entwicklung einer adaptive Immunantwort konnte auch in einem verallgemeinerten Modell verdeutlicht werden: Für das 'Priming' cytotoxischer T-Zellen während einer Virusinfektion sind entweder CD4+ T-Helferzellen oder aber TLR-vermittelte Signalwege nötig. Sind beide Signalwege blockiert, findet kein Priming statt. In einem System mit schwächer immunogenen Antigenen sind TLR-Signale sogar absolut notwendig (Kapitel 6). TLRs sind mehr als nur Erkennungsrezeptoren des angeborenen Immunsystems - sie verknüpfen angeborene und erworbene Immunität.