Einfluss von Polymorphismen und Haplotypen im NEFL-Gen auf das Erkrankungsalter der Spinozerebellären Ataxie Typ 3

Abstract

Dissertation ist gesperrt bis 31. Juli 2028 !

Die Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 ist eine autosomal dominant vererbte, neurodegenerative Erkrankung. Sie wird verursacht durch expandierte CAG-Repeats im Ataxin-3 Gen. Charakteristisch für die SCA3 ist die Symptomatik einer Kleinhirnschädigung. Die Länge der CAG-Expansion stellt den größten bekannten Einflussfaktor auf das Erkrankungsalter von SCA3-Patienten dar, erklärt allerdings nur einen Teil der Varianz des Erkrankungsalters. Es scheint also auch andere Einflussfaktoren auf das Erkrankungsalter zu geben. Um diese Fragestellung genauer zu untersuchen, wurden in der vorliegenden Arbeit Einzelnukleotidpolymorphismen (single nucleotide polymorphisms, SNPs) auf dem NEFL-Gen sowie die sich daraus ergebenden Haplotypen hinsichtlich eines möglichen Zusammenhangs mit dem Erkrankungsalter von SCA3-Patienten untersucht. Das NEFL-Gen kodiert für das leichtkettige Neurofilament (neurofilament light chain, NF-L). Es stabilisiert die Axone von Nervenzellen und wird bei axonaler Schädigung ins Blut und in den Liquor freigesetzt. In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 593 Proben von SCA3-Patienten analysiert und auf geeignete Polymorphismen untersucht. Insgesamt wurden in dieser Arbeit drei Polymorphismen aus verschiedenen Regionen des NEFL Gens analysiert. Mittels High Resolution Melting wurde die vorliegende Stichprobe hinsichtlich der ausgewählten Polymorphismen genotypisiert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen für die ausgewerteten SNPs keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen Genotyp und Erkrankungsalter. In der Auswertung bezüglich der Haplotypen konnte gezeigt werden, dass zwei in der vorliegenden Arbeit analysierten Polymorphismen gekoppelt vererbt werden. Für zwei Haplotypen wurde ein signifikanter Zusammenhang mit dem SCA3-Erkrankungsalter ermittelt. Diese Resultate stärken die Bedeutsamkeit von genetischen Veränderungen im NEFL-Gen hinsichtlich eines Einflusses auf das Erkrankungsalter von SCA3-Patienten.