Therapeutische Ansatzpunkte der MLL rearrangierten Leukämie

Abstract

Akute Leukämien mit MLL-Rearrangements sind besonders aggressive hämatologische Erkrankungen mit schlechter Prognose, besonders im Kindesalter. Konventionelle Therapien zeigen hier oft nur unzureichende Wirksamkeit. Die vorliegende Dissertation liefert wesentliche neue Einblicke in die molekulare Pathogenese der MLLr-Leukämien und identifiziert mit PLK-1 und NOTCH1 zwei zentrale onkogene Signalachsen, die maßgeblich zur Aufrechterhaltung des malignen Phänotyps beitragen. Mittels CRISPR/Cas9-Technologie wurden MLL-AF4- und -AF9-Leukämiezellen aus Nabelschnurblut und Knochenmark generiert, entsprechend einem kindlichen und erwachsenen MLLr-Modellsystem, wodurch entscheidende Erkenntnisse zum Einfluss des Zellursprungs (cell of origin) auf die Leukämogenese gewonnen werden konnte. Im kindlichen MLLr-Zellmodell wurde PLK-1 als zentraler onkogener Treiber identifiziert, dessen hohe Expression mit einer ausgeprägten Sensitivität gegenüber der PLK-1-Inhibition durch Volasertib korreliert. Volasertib zeigte konsistent starke anti-leukämische Effekte in präklinischen Modellen, Zelllinien und Patientenproben. Die geringere Wirksamkeit von Volasertib in erwachsenen MLLr-Zellen ließ sich durch einen Feedback-Mechanismus über Aurora Kinase A erklären: eine Kombinationstherapie mit dem Aurora-Kinase-A-Inhibitor Alisertib führte hier zu synergistischen antileukämischen Effekten und eröffnet somit auch für erwachsene MLLr-Patienten neue therapeutische Perspektiven. Zusätzlich zu PLK-1, konnte in den beiden Modellsystemen MLL-AF4 und MLL-AF9, NOTCH1 und NOTCH1-assoziierte Gene als relevante onkogene Treiber identifiziert werden. Die gezielte Hemmung des NOTCH1-Signalwegs mit dem SERCA-Inhibitor CAD204520 führte zu einer signifikanten Reduktion der Proliferation und Viabilität von MLLr-Zellen, ohne das Differenzierungsverhalten oder die Morphologie zu beeinflussen. Zusätzlich zeigte sich eine Reduktion des NOTCH1-Rezeptors und eine Herunterregulierung onkogener Zielgene wie MYC, CDK1 und CXCR4. Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial einer zielgerichteten, molekular geführten Therapie der MLLr-Leukämie. Die Ergebnisse betonen die biologische Bedeutung des Zellursprungs und die Notwendigkeit personalisierter Therapieansätze.