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Die Einteilung der oralen potenziell malignen Veränderungen (OPMD) und der oralen epithelialen Dysplasie (OED) im Mundraum und Oropharynx gemäß der WHO beruht weitestgehend auf morphologischen Kriterien, welche sich in der Hämatoxylin-Eosin (HE)-Färbung beurteilen lassen, jedoch einer deutlichen Intra- und Interobserver-Variabilität unterliegen. Erst in der 5. Ausgabe der WHO-Klassifikation von Kopf-Hals-Tumoren (2023) wurde eine ätiologisch definierte Unterform der OED eingeführt, nämlich die HPV-assoziierte OED, welche immunhistochemisch über die Überexpression des Surrogatmarkers p16 im von HPV befallenen Epithel oder über einen molekularpathologischen HPV-Nachweis diagnostiziert werden kann. Im Gegensatz hierzu wurde von der WHO die bereits am Urogenitaltrakt etablierte differenzierte vulväre intraepitheliale Neoplasie (dVIN), welche über eine fehlende Expression oder Überexpression von p53 und damit über eine TP53-Mutation definiert ist, nicht in den Kopf-Hals-Bereich in Form der differenzierten squamösen intraepithelialen Neoplasie (dSIN) übernommen. Die WHO definiert dennoch ein Korrelat für die dSIN in den OED über die Morphologie (schwere Epithelpleomorphie nur im unteren Epitheldrittel, knollenartige Reteleisten, Epithelknospung und Desorganisation der Basalzellen) und bezeichnet dieses Korrelat als schwere Dysplasie.
Ziel dieser Arbeit war vornehmlich, die dSIN im Einsendegut des Institutes für Pathologie der Universitätsklinik Tübingen mit Hilfe der Morphologie und insbesondere der p53 Immunhistologie zu identifizieren, um die dSIN neben der HPV-assoziierten OED als ätiologisch klar definierte Entität zu etablieren. Ferner sollten weitere, von Arsenic und Kurrer (2013) auf morphologischer Basis beschriebene Dysplasieformen (basaloid, pleomorph, verrukös, gemischt) dem Expressionsmuster eines Markers oder mehrerer gut reproduzierbarer immunhistochemischer (IHC) Marker (p16, CK13, CK17, MIB-1) zugeordnet werden. Darüber hinaus sollte durch die Erstellung von Tissue Microarrays (TMAs) mit verschiedenen Gewebestanzzylinderdurchmesser untersucht werden, welcher Durchmesser am besten zur Diagnostik von Epitheldysplasien geeignet ist.
Es wurden Proben von 227 Patientinnen und Patienten aus dem Zeitraum 1998-2018 mit der Diagnose einer SIN I–III im Mundraum und Oropharynx aus dem Pathologieinformationssystem PAS.net (Fa. Nexus) des Institutes für Pathologie des Universitätsklinikums Tübingen insbesondere im Hinblick auf die Diagnose einer dSIN ausgewählt. Zuerst erfolgte eine Nachbegutachtung der in der Routinediagnostik verwendeten Original-HE-Schnitte, um mithilfe der morphologischen Merkmale der Klassifizierungssysteme nach WHO (4. Edition, 2017) und Arsenic und Kurrer (2013) vorläufige Diagnosen zu stellen. Dysplasietragende Gewebsareale wurden von den routinemäßig erstellten Paraffinblöcken (sogenannte Donorblöcke) als 1 mm, 2 mm und 5 mm durchmessende Paraffingewebestanzzylinder (1722 Stanzzylinder) in TMAs eingestellt. Von den TMAs wurden Paraffinschnitte angefertigt und konventionell-morphologisch und immunhistochemisch mittels HE, p53, p16, CK13, CK17 und MIB-1 gefärbt. Danach wurden die gefärbten TMA-Schnitte begutachtet und die Histomorphologie sowie die Expression der IHC-Marker dokumentiert. Die TMAs mit einem Stanzzylinderdurchmesser von mindestens 2 mm erschienen aussagekräftiger als die mit einem Durchmesser von 1 mm, weshalb bei weiteren Untersuchungen Stanzzylinder mit einem Durchmesser von mindestens 2 mm eingesetzt werden sollten. Anhand der Expressionsmuster wurde mindestens ein individuelles Markerprofil (p53-p16-CK13-CK17-MIB1) pro Patientin und Patient erstellt. Insgesamt konnten 224 Markerprofile für 215 Patientinnen und Patienten erstellt werden. Folgende Dysplasieformen konnten morphologisch abgegrenzt werden: dSIN, pleomorphe Dysplasie, verruköse Dysplasie, gemischte Dysplasie, basaloide Dysplasie und gemischt-verruköse Dysplasie.
Das immunhistochemische Panel erwies sich bei der Unterscheidung zwischen physiologischen und dysplastischen Epithelveränderungen sowie teilweise bei der Klassifizierung der vorliegenden Dysplasieform als relevant. Die Erstellung der Profile erschien hilfreich bei der Zusammenfassung mehrerer Gewebeproben einer Patientin oder eines Patienten, um die Ätiologie bzw. Pathogenese der dysplastischen Veränderungen schnell erkennen und übersichtlich darstellen zu können. Mittels p16 konnte die HPV assoziierte OED (13/224), mit p53 die dSIN (91/224) und die pleomorphe Dysplasie (30/224) von den anderen OEDs abgegrenzt werden. Für die verruköse Dysplasie sowie die gemischte Dysplasie konnte jedoch keiner der in der Studie verwendeten Marker zur Spezifizierung dienen. Die gemischte Dysplasie erscheint als „waste-basket“ für alle Dysplasieformen, die nicht HPV-assoziiert, p53-abhängig oder durch ein verruköses Erscheinungsbild auffallen. Die Bewertung der beschriebenen IHC-Marker unterlag jedoch auch einer gewissen Inter- und Intraobserver-Variabilität bei dem einen oder anderen Fall. Selbst die Bewertung von p53 fiel in Einzelfällen nicht eindeutig aus, sodass durchaus eine weitergehende molekularpathologische TP53-Mutationsanalyse wünschenswert gewesen wäre und in der Routinediagnostik in unklaren Fällen empfehlenswert ist.
Es zeigt sich die Notwendigkeit, weitere spezifische Marker insbesondere für die verruköse Dysplasie zu identifizieren, um die histopathologische Diagnostik weniger untersucherabhängig und damit reproduzierbarer zu gestalten und die Klassifikation der OED auf eine ätiologische bzw. pathogenetische Basis zu stellen. Die routinemäßige Bestimmung von p53 bei OED im Mundraum und Oropharynx erscheint empfehlenswert. Dadurch können die ätiologisch klar definierten, p53-abhängigen Dysplasieformen - nämlich die dSIN und die pleomorphe Dysplasie - als eigenständige Entitäten diagnostiziert werden. |
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