When and where to stimulate the M1-M1 network

Abstract

The primary motor cortex (M1) is central to motor control (Lopes et al., 2023). The two M1s exert both inhibition and excitation over each other, forming the M1–M1 network. Motor stroke can damage this network and lead to disbalanced interhemispheric inhibition. This has been the target of transcranial magnetic stimulation (TMS) in stroke therapy (Nowak et al., 2009), with limited success (Di Pino et al., 2014; Ziemann et al., 2019). TMS is a spatially and temporally precise method of non-invasive brain stimulation. In turn, its effects depend on when and where stimuli are delivered.

In this thesis, I investigated when and where to stimulate the M1–M1 network for maximal effect, in two experimental studies. Both studies exclusively investigated the hand representations in M1.

The first study examined how spontaneous functional connectivity (FC) between the M1s modulates corticospinal excitability. Building on a post hoc finding by Marzetti et al. that mu-alpha band FC predicts excitability (Marzetti et al., 2024), we newly implemented real-time FC estimation from the ongoing EEG to target and contrast periods of spontaneously arising high vs. low interhemispheric mu-alpha band connectivity. We confirmed that high FC coincides with high corticospinal excitability of the stimulated M1 (Marzetti et al., 2024; Vetter et al., 2023), and low FC with low excitability.

Further post hoc analysis revealed interaction effects of FC with inter-stimulus interval (ISI) and mu-alpha band power, but not instantaneous phase. The reason for the interaction with ISI remained unclear. We speculated that the FC-power interaction might reflect alternating functional dominance between the M1s.

We demonstrated that real-time, network-based targeting complements local EEG markers like mu-alpha phase and power.

The second study investigated ‘short-interval interhemispheric inhibition’ (SIHI), a direct transcallosal inhibition of one M1 by the other (Ferbert et al., 1992; Meyer et al., 1995; Reis et al., 2008). We employed an E-field modeling based mapping method established by Weise and Numssen et al. (Weise et al., 2020; Numssen et al., 2021; Weise et al., 2023), to map out the origin of SIHI (the coldspot). We compared the coldspot to the origin of corticospinal excitation (the hotspot)—the latter putatively indicating the location of the hand-representation in M1. We found the coldspot displaced by a few millimeters in posterolateral direction from the hotspot, into or across the central sulcus. Meanwhile, we generally found the hotspot on the crown or lip of the precentral gyrus. SIHI is not the first inhibitory process that has been found to originate posterolaterally from the hotspot: the cortical silent period too originates slightly posterolaterally from the motor hotspot (Pitkänen et al., 2015, 2018; Wassermann et al., 1993). These aligning findings between different inhibitory processes may point to a joint organizational principle. The common displacement may however also indicate that the TMS hotspot is not located in the hand-representation in M1, but in caudal premotor cortex, while the coldspot may then genuinely be in M1.

Plasticity protocols are of keen interest for clinical translation of these early findings, but were not investigated in this thesis. The thesis does however provide ground work for future plasticity experiments that, e.g., could check if targeting both high FC and the coldspot in a so-called cortico-cortical paired-associative stimulation protocol induces plasiticity along the M1–M1 connection effectively.

Der primäre Motorkortex (M1) steuert Bewegungen (Lopes et al., 2023). Die beiden M1 hemmen und erregen sich gegenseitig und bilden somit das M1–M1-Netzwerk. Ein Schlaganfall kann dieses Netzwerk schädigen und zu einer unausgewogenen Hemmung führen. Wirbelstromreizung durch den Schädel (engl. transcranial magnetic stimulation, TMS) in der Schlaganfalltherapie zielt oft darauf ab, wieder zu ausgewogener Hemmung zu finden (Nowak et al., 2009). Dies zeigt bisher nur begrenzt Erfolg (Di Pino et al., 2014; Ziemann et al., 2019). TMS ist räumlich und zeitlich genau. Daher hängt die Wirkung davon ab, wann und wo gereizt wird.

In dieser Arbeit habe ich in zwei experimentellen Studien untersucht, wann und wo TMS-Reize die größte Wirkung auf das M1–M1-Netzwerk entfalten. Beide Studien waren auf die Handrepräsentationen in M1 begrenzt.

In der ersten Studie wurde untersucht, wie sich funktionelle Kopplung (engl. Abk. FC) zwischen den M1s auf die kortikospinale Erregbarkeit auswirkt. Ausgehend von Marzetti et al. (Marzetti et al., 2024), die zeigen konnten, dass FC im my-alpha-Band die Erregbarkeit vorhersagt, haben wir eine neue Echtzeit-FC-Schätzung aus dem laufenden EEG implementiert, um Zeiten spontan auftretender hoher bzw. niedriger interhemisphärischer Kopplung im my-alpha-Band zu ermitteln und zu vergleichen. Wir konnten bestätigen, dass eine hohe FC mit einer hohen kortikospinalen Erregbarkeit des stimulierten M1 und eine niedrige FC mit einer niedrigen Erregbarkeit einhergeht (Marzetti et al., 2024; Vetter et al., 2023).

Weitere post hoc-Analysen zeigten Interaktionseffekte von FC mit dem Interstimulusintervall (ISI) und der Leistung des mu-alpha-Bandes, aber nicht mit dem Phasenwinkel. Der Grund für die Interaktion mit dem ISI blieb unklar. Wir spekulierten, dass die Wechselwirkung zwischen FC und Leistung eine wechselnde funktionelle Dominanz zwischen den M1s widerspiegeln könnte. Wir konnten zeigen, dass der Blick auf Kopplungen im Netzwerk lokale EEG-Marker wie die mu-alpha-Phase und -Leistung ergänzt, und in Echtzeit anwendbar ist.

Die zweite Studie untersuchte die geringverzögerte interhemisphärische Hemmung (engl. short-interval interhemispheric inhibition, SIHI), eine direkte transkallosale Hemmung des einen M1 durch den anderen (Ferbert et al., 1992; Meyer et al., 1995; Reis et al., 2008). Wir wandten eine auf E-Feld-Modellierung basierende Kartierungsmethode an, die von Weise und Numssen et al. entwickelt wurde (Weise et al., 2020; Numssen et al., 2021; Weise et al., 2023), um den Ursprung der SIHI (den sog. Coldspot) zu bestimmen. Wir verglichen den Coldspot mit dem Ursprung der kortikospinalen Erregung (dem sog. Hotspot), wobei letzterer vermutlich verrät, wo die Handrepräsentation in M1 liegt. Wir stellten fest, dass der Coldspot um einige Millimeter posterolateral vom Hotspot in den zentralen Sulcus hinein oder über ihn hinaus verschoben war. Den Hotspot dagegen fanden wir im Allgemeinen auf dem Scheitel oder auf der Lippe des präzentralen Gyrus. SIHI sit nicht der erste Hemmprozess, dessen Ursprung posterolateral des Hotspots liegt: Auch der Ursprung der sog. kortikalen Innervationsstille ist leicht posterolateral vom Hotspot wegverschoben (Pitkänen et al., 2015, 2018; Wassermann et al., 1993). Dass verschiedene Hemmprozesse übereinstimmend verschoben sind, mag auf ein gemeinsames Organisationsmuster hindeuten. Die gemeinsame Verschiebung könnte aber umgekehrt auch darauf hinweisen, dass der TMS-Hotspot nicht in der Handrepräsentation in M1, sondern im kaudalen prämotorischen Kortex liegt, während der Coldspot dann tatsächlich in M1 liegen könnte.

Plastizitätsprotokolle sind von großem Interesse, um diese frühen Erkenntnisse in die Klinik zu tragen, diese wurden aber in dieser Arbeit nicht untersucht. Die Arbeit liefert jedoch Grundlagen für zukünftige Plastizitätsexperimente, die z.B. überprüfen könnten, ob Stimulation des Coldspots, die zugleich auch FC berücksichtigt, in einem kortiko-kortikalen Vernetzungsprotokoll (engl. Abk. ccPAS) effektiv Plasitizität entlang der M1-M1-Verbindung induziert.