Inhaltszusammenfassung:
Diese Doktorarbeit untersucht das komplexe Zusammenspiel zwischen viralen, genetischen und immunologischen Faktoren, die die Anfälligkeit für eine Dengue-Virus-(DENV)-Infektion und den Krankheitsverlauf bis hin zu schweren Verläufen beeinflussen, mit besonderem Fokus auf Vietnam. Dengue ist die weltweit am weitesten verbreitete, durch Mücken übertragene Virusinfektion, primär durch Aedes-Mücken, und tritt oft gemeinsam mit anderen Arboviren wie Zika (ZIKV), Chikungunya (CHIKV) und Flaviviren wie dem Japanischen Enzephalitis Virus (JEV) oder dem West-Nil-Virus (WNV) auf. Die zunehmende Inzidenz von Dengue wird unter anderem durch den Klimawandel, die rasante Urbanisierung und die Ausbreitung der Vektoren begünstigt. DENV existiert in vier unterschiedlichen Serotypen (DENV-1 bis DENV-4), die jeweils mehrere Genotypen umfassen und zu unterschiedlichen Krankheitsverläufen führen, was Diagnostik und Klinik erheblich erschwert.
Die Dissertation basiert auf sechs miteinander verknüpften Studien, drei konzentrieren sich auf virale Faktoren und drei auf Wirtsfaktoren. Auf der viralen Seite analysierte eine prospektive Studie im Norden Vietnams (2020–2022) 426 Verdachtsfälle, um zirkulierende DENV-Serotypen und Genotypen in Bezug auf Krankheitsverläufe zu charakterisieren und gleichzeitig ZIKV und CHIKV zu detektieren. Eine retrospektive Studie untersuchte 146 hospitalisierte Patienten während eines Ausbruchs 2016 in Zentralvietnam auf die Verteilung von Serotypen sowie Kreuzreaktionen mit anderen Flaviviren. Eine dritte Studie in Ost-Java, Indonesien (2023), analysierte 108 fieberhafte Patienten und zeigte diagnostische Herausforderungen auf, insbesondere im Hinblick auf die Unterscheidung zwischen Dengue und Chikungunya aufgrund ähnlicher Symptome und eingeschränkter Diagnostik. Diese Studien belegten eine dynamische Verschiebung der dominierenden Serotypen über Zeit und Regionen hinweg, wobei sich insbesondere DENV-2 (Cosmopolitan-Genotyp) als treibender Faktor schwerer Ausbrüche in den letzten Jahren herauskristallisierte. Serologische Kreuzreaktionen zwischen Flaviviren erschwerten zusätzlich die exakte Diagnostik.
Auf der Wirtsseite untersuchte die Arbeit immunologische und genetische Marker, die mit der Schwere der Dengue-Erkrankung assoziiert sind. Eine Studie mit 306 vietnamesischen Patienten aus den Ausbrüchen der Jahre 2021–2022 analysierte die klinische Schwere zusammen mit den Interleukin-10 (IL-10)-Spiegeln und dessen genetischen Varianten und identifizierte IL-10 als potenziellen Marker für den Krankheitsverlauf. Eine weitere Studie analysierte die Plasmaspiegel des löslichen humanen Leukozyten Antigens G (sHLA-G) bei 238 Patienten und 118 gesunden Kontrollen. Höhere sHLA-G-Werte korrelierten mit zunehmender Krankheitsintensität und Immunregulationsstörungen. In einer dritten Studie wurde ein Machine-Learning-Ansatz (Random Forest) auf ein Panel von 48 inflammatorischen Mediatoren angewendet, die aus dem Plasma derselben Patientenkohorte quantifiziert wurden. Fünf Parameter – Fieberdauer sowie die Spiegel von TNF-β, HGF, MIP-1β und SCGF-β – reichten aus, um den Schweregrad mit einer Genauigkeit von rund 80 % zu klassifizieren. Dieses Modell unterstreicht das Potenzial biomarkerbasierter Werkzeuge zur Frühtriage, insbesondere bei überlasteten Gesundheitssystemen während Ausbrüchen.
Genetische Polymorphismen in der IL-10-Promotorregion wurden mit Anfälligkeit und Schweregrad der Erkrankung in Verbindung gebracht. Besonders das GTA-Haplotyp (-1082G/-819T/-592A) war mit einem Schutz vor schwerem Verlauf assoziiert, möglicherweise über eine reduzierte IL-10-Expression und Begrenzung immunvermittelter Schäden. Erhöhte sHLA-G-Spiegel wiederum gingen mit einer Suppression von Effektorzellen einher, was eine mögliche Rolle bei der Immunflucht von DENV nahelegt. Die Analyse der humoralen Immunantwort zeigte, dass sowohl proinflammatorische als auch antiinflammatorische Zytokine eine entscheidende Rolle für den Krankheitsverlauf spielen. Auffällig war, dass das biomarkerbasierte Vorhersagemodell herkömmliche klinische Einschätzungen in der Prädiktion schwerer Fälle übertraf, ein vielversprechender Ansatz zur Risikostratifizierung.
Zusammenfassend liefert diese Dissertation einen umfassenden Beitrag zum Verständnis der Faktoren, die Pathogenese, Schweregrad und Dynamik von Dengue-Ausbrüchen beeinflussen. Sie hebt die Bedeutung der genetischen Diversität des Virus – insbesondere des DENV-2 Cosmopolitan-Genotyps – für Ausbruchsmuster und klinische Verläufe hervor. Auf Wirtsseite bieten immunogenetische Marker wie IL-10-Polymorphismen und sHLA-G-Spiegel wertvolle Einsichten in individuelle Anfälligkeiten und Immunantworten. Durch die Integration von molekularer Epidemiologie, Immunprofiling und rechnergestütztem Modellieren schlägt diese Arbeit praxisnahe Ansätze für Frühdiagnostik, Risikostratifizierung und gezielte Versorgung in endemischen Gebieten vor mit weitreichender Bedeutung für die öffentliche Gesundheit in Südostasien und anderen Regionen mit hoher Übertragungsrate.
Dengue Virus