Morphometrische Gehirnanalyse bei Morbus Niemann-Pick Typ C

Abstract

NPC ist eine seltene neurometabolische Erkrankung, bei der eine autosomal rezessiv vererbte Mutation zu einer Störung des intrazellulären Lipidstoffwechsels führt. Es existieren je nach Alter bei Symptombeginn vier NPC-Untergruppen: die früh-infantile Gruppe mit Onset vor dem zweiten Lebensjahr, die infantile Gruppe mit Symptombeginn zwischen zweitem und sechstem Lebensjahr, die juvenile Gruppe mit Onset zwischen sechstem und fünfzehnten Lebensjahr und die adulte Gruppe mit Symptombeginn ab einem Alter von fünfzehn Jahren (NP-C Guidelines Working Group, 2009). Die Symptome sind sehr variabel und heterogen in Stärke und Form ihrer Ausprägung und reichen von neurologischen über viszerale bis hin zu psychiatrischen Beschwerden. Der Disability Score nach Iturriaga et al. ordnet die Schwere der Symptomatik nach den Ausprägungen der Beschwerden bei Gangbild, Sprache, Motorik und Schlucken (Iturriaga et al., 2006) auf einer Skala von 4 – 18 Scorepunkten ein und eignet sich zur Verlaufskontrolle. Die Diagnostik erfolgt mittels verschiedener Biomarker, genetischer Analysen und klinischer Scoring-Instrumente sowie der Bildgebung. Die MRT weist oft nur eine leichte Atrophie auf, die mit dem bloßen Auge nicht deutlich erkennbar ist. Dabei zeigte eine Studie, dass sich die zerebrale Atrophie in der früh-infantilen sowie infantilen Kohorte insbesondere im supratentoriellen Bereich darstellt, während sie bei juveniler und adulter Gruppe sowohl infratentorielle als auch supratentorielle Bereiche betrifft (Gburek-Augustat et al., 2020). Mit Miglustat gibt es ein zielgerichtetes Therapeutikum. Nach aktuellem Stand der Literatur gibt es leider nur vereinzelt Studien, die sich mit den Gehirnveränderungen bei NPC auseinandersetzen, und diese betrachten meist nur eine begrenzte Altersstufe, wodurch insbesondere Erkenntnisse zu den frühen NPC-Subgruppen fehlen. Daher ist das Ziel dieser Arbeit, die Gehirnveränderungen an einer Gruppe von 19 NPC-Erkrankten aus allen vier Untergruppen, die zum Zeitpunkt der MRT-Aufnahmen nicht unter Therapie standen, zu analysieren und auszuwerten. Dafür wird zum einen eine manuelle Volumetrie von supratentoriellem Gehirn, Kleinhirn und Hirnstamm durchgeführt wie durch Ekert et al. beschrieben (Ekert et al., 2016), und zum anderen die PMR nach Walterfang et al. (Walterfang et al., 2012) und die BCR sowie die sagittalen Hirnstammdurchmesser nach Garbade et al. (Garbade et al., 2018) ermittelt. Es zeigt sich hierbei, dass in der früh-infantilen Gruppe die Atrophie ausschließlich supratentoriell auftritt, während sie ab der infantilen Gruppe auch infratentorielle Areale umfasst. Die supratentorielle Atrophie kann mithilfe der BCR quantifiziert werden, die als Verhältnis des Abstandes zwischen den Caudatusköpfen zum Abstand der Schädelinnenflächen definiert ist. Hier bestätigt sich die bereits in der Volumetrie ermittelte supratentorielle Atrophie bei NPC im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen, ausgedrückt durch eine höhere BCR und größere Abstände zwischen den Caudatusköpfen bei allen NPC-Untergruppen. Zur Beschreibung der infratentoriellen Atrophie bietet sich die PMR an. Diese als Quotient der Flächen von Pons und Mesencephalon in der Medianebene definierte Größe zeigt insbesondere bei den beiden frühen NPC-Phänotypen die mesencephale Atrophie. Für die juvenile und adulte Subgruppe zeigt sich eher eine pontine Atrophie, die eine kleinere PMR bei NPC im Vergleich zu den Kontrollen bedingt. Die Korrelationsanalyse zeigt, dass sowohl bei supra- als auch infratentoriellen Gehirnanteilen für alle Gruppen außer der adulten inverse Zusammenhänge zwischen Volumina und dem Disability Score vorliegen. Somit steigt die Symptomlast mit Zunahme der Atrophie an. Es kann auch gezeigt werden, dass die Symptomlast im zeitlichen Verlauf der Erkrankung generell zunimmt. Insgesamt bietet die Arbeit einen tieferen Einblick in die Gehirnvolumina und weitere zerebrale Parameter wie PMR und BCR bei NPC über das gesamte Erkrankungsspektrum hinweg in allen vier NPC-Untergruppen bei einem untherapierten, natürlichen Verlauf. Die gewonnenen Erkenntnisse können für die Betreuung von NPC-Patienten und das weitere Verständnis der Erkrankung relevant sein.