Inhaltszusammenfassung:
Die zentralen Befunde des nephrotischen Syndroms stellen eine massive
Proteinurie durch einen Podozytenniedergang sowie eine ausgeprägte
Ödembildung dar. Aberrant filtrierte Proteasen geraten hinsichtlich der
Pathomechanismen dabei vermehrt in den Fokus. Diese Dissertation befasste
sich mit den Serinproteasen Plasminogen und Plasma-Kallikrein im Rahmen des
Doxorubicin-induzierten nephrotischen Syndroms der Maus. Beide Proteasen
können in vitro die Na+
-Retention durch Aktivierung des ENaCs steigern. Daher
wurde durch Knockout-Mäuse für die jeweilige Protease untersucht, ob eine
Proteasen-Defizienz zu einer geringeren Retention und Gewichtszunahme führt.
Da das Plg-System zudem zunehmend mit dem glomerulären Schaden in
Verbindung gebracht wird, lag auf diesem Aspekt ein weiteres Augenmerk.
Die klkb1-/-
-Mäuse zeigten den typischen Verlauf des nephrotischen Syndroms,
sodass geschlussfolgert werden konnte, dass p-KLK kein essenzieller Faktor in
der Ödementstehung ist. Auch zur Aktivierung des Plgs zu Plasmin trug p-KLK
keinen signifikanten Anteil bei. Die Plg-/-
-Mäuse hingegen entwickelten nicht die
notwendige Proteinurie, um von einem nephrotischen Syndrom zu sprechen. Die
Rolle des Plgs in der Ödementstehung konnte daher nicht untersucht werden.
Dass die Plg-/-
-Mäuse vor der Wirkung des Doxorubicins geschützt waren, zeigte
sich auch im Langzeitverlauf und deutet auf eine signifikante Rolle des Plgs im
Rahmen der glomerulären Schädigung hin. Eine Interaktion zwischen Plg und
Glomerulus konnte histologisch auf der Seite des Endothels nachgewiesen
werden. Diese Bindung konnte durch eine kurzzeitige Plg-Substitution nicht
erreicht werden. Zudem konnte gezeigt werden, dass der Plg-Rezeptor Histon
H2B nach Gabe von Doxorubicin vermehrt im Glomerulus exprimiert wird. Die
Lokalsation des Histon H2B an der endothelialen Zelloberfläche entsprach dabei
der des Plgs, sodass von einer Bindung an diesem Rezeptor auszugehen ist.
Doxorubicin setzt somit eine Kaskade in Gang, die Plg und die glomerulären
Endothelzellen miteinbezieht und letztlich zum Podozytenuntergang und dem
Auftreten einer nephrotischen Proteinurie führt.
