Sensibilitätstestung antibiotischer Kombinationen in vitro für gramnegative Erreger respiratorischer Infektionen im Rahmen der Zystischen Fibrose

Abstract

Im Rahmen der Zystischen Fibrose bestimmen nach wie vor häufig chronisch rezidivierende respiratorische Infektionen Verlauf und Prognose dieser Multisystemerkrankung [19, 124]. Auslöser der inflammatorischen Prozesse sind komplexe polymikrobielle Gemeinschaften, die vielfach einen hohen Grad an Resistenz und Anpassungsfähigkeit zeigen [20]. Trotz großer Fortschritte in der Therapie der Zystischen Fibrose, wie beispielsweise durch den Einsatz von CFTR-Modulatoren, die die Lebensqualität und Prognose vieler Patient*innen deutlich verbessern konnten, besteht eine wichtige Säule der interdisziplinären Therapie weiterhin aus frühzeitiger und wiederholter antibiotischer Therapie [134]. Es kommen Therapieregime mit Kombinationen verschiedener Antibiotika unterschiedlicher Wirkmechanismen und Applikationsformen mit dem Ziel einer effizienten und gleichzeitig möglichst nebenwirkungsarmen bakteriellen Eradikation zum Einsatz [120, 124]. Die schlechte Vorhersagbarkeit klinischer Effektivität sowie die Komplexität des respiratorischen Mikromilieus stellen zentrale Herausforderungen in der Therapie der Zystischen Fibrose dar. Darin begründet sich dringender Bedarf an systematischer Evidenz hinsichtlich geeigneter in vitro Testverfahren und der letztendlich optimalen Zusammensetzung und Dauer der antibiotischen Therapie [116]. Diese Arbeit befasst sich mit den Bakterienspezies Pseudomonas aeruginosa, Achromobacter xylosoxidans sowie dem Burkholderia cepacia Komplex, die alle drei mit schwerwiegenden und häufig chronifizierenden respiratorischen Infektionen im Rahmen der Zystischen Fibrose assoziiert sind. Verschiedene therapeutisch relevante Antibiotika wurden einzeln und in Kombination hinsichtlich ihrer in vitro Effektivität und ihrer synergistischen Effekte gegenüber den drei genannten Bakterienspezies mittels des Verfahrens der manuellen Mikrobouillondilution untersucht. Die so erzielten Ergebnisse wurden mit weiteren Methoden der mikrobiologischen Routinediagnostik verglichen mit dem Ziel, eine Methodik zur routinemäßigen antibiotischen Kombinationstestung im Rahmen der Zystischen Fibrose zu implementieren. Die Experimente zeigten eine gute Wirksamkeit unterschiedlicher Antibiotika und antibiotischer Kombination gegenüber allen drei Bakterienspezies. Erreichte das einzelne Antibiotikum alleine keine ausreichende Effektivität, gelang es oftmals, durch Hinzunahme eines weiteren Kombinationspartners das bakterielle Ansprechen maßgeblich zu verbessern. Für unterschiedliche Kombinationen ließen sich in den Experimenten zudem klar synergistische Effekte mit FIC-Indizes deutlich unterhalb von 0,5 nachweisen. Ein zentrales Ergebnis dieser Arbeit ist die durchweg ausgesprochene Stammspezifität der antibiotischen Effektivität und der beobachteten Synergismen. Bei guter antibiotischer Wirksamkeit gegenüber den einzelnen Bakterienstämmen konnte auf Grundlage der Ergebnisse keine allgemeine Aussage bezogen auf eine gesamte Spezies getroffen werden. Daraus resultiert im Rahmen der Therapie der Zystischen Fibrose die zwingende Notwendigkeit einer stammspezifischen Sensibilitätstestung bakterieller Isolate hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit gegenüber antibiotischen Kombinationen. Auf dieser Arbeit aufbauend soll die Effektivität der untersuchten Kombinationen im Anschluss in einer Kooperation mit der CF-Ambulanz der Kinderklinik Tübingen in vivo untersucht und mit den hier vorgestellten in vitro Ergebnissen korreliert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit können einen Beitrag zur Implementierung der antibiotischen Kombinationstestung in der Routinediagnostik bei Zystischer Fibrose leisten, um die Vorhersagbarkeit therapeutischer Effektivität zu erhöhen. Durch Korrelation der in vitro Ergebnisse mit klinischen Daten ist das weiterführende Ziel, in Zukunft eindeutige Empfehlungen hinsichtlich einer effektiven antibiotischen Therapie im Rahmen der Zystischen Fibrose aussprechen zu können.