Analyse von Polymorphismen als genetische Modifikatoren der Spinozerebellären Ataxie Typ 3 und Morbus Huntington

Abstract

Die Dissertation ist gesperrt bis zum 20. April 2027 !

Die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 und Morbus Huntington sind autosomal dominant vererbte neurodegenerative Polyglutaminerkrankungen. Ursächlich für die Krankheitsentstehung sind expandierte Wiederholungen eines CAG Basentriplets in den krankheitsspezifischen Genen. Diese führen im translatierten Protein zu verlängerten Glutaminabschnitten. Es besteht eine negative Korrelation zwischen der Anzahl der CAG-Wiederholungen und dem Erkrankungsalter. Jedoch liegt eine große Variation des Erkrankungsalters auch bei gleicher Anzahl an CAG-Wiederholungen vor. Der Einfluss anderer Faktoren wird daher angenommen. Im Zuge der Pathogenese beider Erkrankungen kommt es zu einer intranukleären Akkumulation der expandierten Proteine in den betroffenen Neuronen. Ataxin-3, das translatierte Genprodukt bei der spinozerebellären Ataxie Typ 3, befindet sich bei gesunden Personen im Zytoplasma der Zellen. Bei Erkrankten wird es durch KPNA3, einem Transportprotein, in den Zellkern transportiert und entfaltet dort zytotoxische Eigenschaften. Parkin ist ein Interaktionspartner von Ataxin-3 im Ubiquitinsystem, welches am Abbau fehlgefalteter Proteine beteiligt ist. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob Polymorphismen in den für KPNA3 und Parkin codierenden Genen KPNA3 und PRKN einen Einfluss auf das Erkrankungsalter der beiden Erkrankungen haben. Für jeden Polymorphismus wurde ein auf beide Erkrankungen anwendbarer Genotypisierungsassay mittels High Resolution Melting etabliert. Statistisch analysiert wurden die Ergebnisse mit Hypothesentests sowie linearer Regressionsanalyse. In die Auswertung wurden mehr als 1.500 Proben aus Europa, Kanada und Südamerika miteinbezogen. Für beide Polymorphismen zeigte sich ein signifikanter Einfluss auf das Erkrankungsalter der spinozerebellären Ataxie Typ 3. Dabei unterschied sich das Erkrankungsalter bei KPNA3 je nach Genotyp um etwa 4 Jahre und bei PRKN um etwa 3 Jahre. Unter Berücksichtigung dieses Einflusses wurde für beide Polymorphismen je eine Formel erstellt, mit der das Erkrankungsalter für die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 genauer vorhergesagt werden kann. Weiterhin eröffnen sich durch die Ergebnisse neue Behandlungsansätze für eine zukünftige Therapie der Erkrankung.