Inhaltszusammenfassung:
Interleukin-Beta (IL-1ß), ein Mitglied der IL-1-Zytokinfamilie, wurde als prognostischer Faktor bei Speiseröhren- und Darmkrebs identifiziert. Der IL-1-Rezeptor-Antagonist (IL-1RA) bindet als kompetitiver Antagonist an den IL-1-Rezeptor und ist hauptsächlich an der Regulierung der Zellproliferation und Entzündung beteiligt. Frühere Daten deuten auf eine Rolle des Ungleichgewichts von IL-1 und IL-1RA beim Urothelkarzinom (UC) hin, wobei eine pharmakologische Hemmung der IL-1-Signalübertragung als therapeutische Option in Betracht gezogen werden könnte. Ziel unserer Studie war es, die Expressionsmuster von IL-1ß und IL-1RA im invasiven UC zu bewerten und deren prognostische Rolle zu untersuchen. Darüber hinaus haben wir ihre Wechselwirkungen mit Markern der Autophagie (AKT) und der Proliferation (Ki-67) im Urothelkarzinom der Blase untersucht.
Die Studie umfasste 194 Patienten, die in zwei unabhängige Gruppen unterteilt wurden: 102 Patienten in der Entdeckungsgruppe und 92 in der Bestätigungsgruppe, die sich zwischen Februar 1996 - Dezember 2006 bzw. Juni 2003 – Dezember 2010 einer radikalen Zystektomie aufgrund eines UC unterzogen hatten. Proben aus Tumorgewebe und umgebendem gutartigem Urothel (n=22 bzw. n=39) wurden zu einem Gewebemikroarray verarbeitet und immunhistochemisch für IL-1ß, IL-1RA, AKT und Ki-67 gefärbt. Die Expression wurde durch das histochemische Bewertungssystem (H-Score 0-300) quantifiziert, und das Verhältnis von IL-1ß/IL-1RA wurde ermittelt. Die Werte im UC- und im gutartigen Gewebe wurden mit klinischen Daten in beiden Zystektomie-Kohorten verglichen und mit der Ki-67- und AKT-Expression korreliert. Die Beziehungen zum klinischen Ausgang wurden unter Verwendung von Wilcoxon-Kruskal-Wallis-Tests, Chi-Quadrat-Tests oder linearen Regressionsanalysen, abhängig von der Variablenkategorie, analysiert. Kaplan-Meier-Analysen wurden verwendet, um das rezidivfreie Überleben (RFS), das krebsspezifische Überleben (CSS) und das Gesamtüberleben (OS) mithilfe des Log-Rank-Tests zu schätzen.
Sowohl IL-1ß als auch IL-1RA waren in invasiven UC im Vergleich zu gutartigem Urothel in beiden Kohorten signifikant überexprimiert (p<0,005). Im gutartigen Urothel wurden IL-1ß und IL-1RA gemeinsam exprimiert (p<0,0004, bestätigt <0,05). IL-1ß war bei Patienten mit Gefäßinvasion (210 vs. 183, p<0,02), lymphatischer Invasion (210 vs. 180, <0,05) und G3-UC (192 vs. 188, <0,04) überexprimiert. Außerdem wiesen G3-UC niedrigere IL1-RA-Werte auf (<0,003), und das IL-1ß/IL-1RA-Verhältnis war signifikant höher (1,10 vs. 0,66, <0,003). Die Überlebensanalyse zeigte ein günstiges rezidivfreies (RFS), krebsspezifisches (CSS) und Gesamtüberleben (OS) bei hoher IL-1ß-Expression (H-Score ≥160 jeweils, p<0,02, <0,03 und <0,006). Multivariate Analysen zeigten einen unabhängigen prognostischen Einfluss von niedriger IL-1ß-Expression auf RFS, CSS und OS. IL-1ß und das IL-1ß/IL-1RA-Verhältnis korrelierten positiv mit der AKT-Expression (p<0,05 bzw. <0,01). Darüber hinaus korrelierte eine hohe Ki-67-Färbung (>15 %) mit einem höheren IL-1ß-Expressionsmuster (p=0,01).
Eine Überexpression von IL-1ß und IL-1RA wird häufig beim UC gefunden. Interessanterweise tritt die gemeinsame Expression nur im gutartigen Urothel auf. Es wurde eine starke Korrelation zwischen der Dedifferenzierung von UC und den Mitgliedern der IL-Signalkaskade, insbesondere IL-1ß, beobachtet. Darüber hinaus wurde eine prognostische Bedeutung der IL-1ß-Proteinexpression bei UC festgestellt. Der beobachtete Zusammenhang zwischen der IL-1ß/IL-1RA-Achse und der AKT-Signalgebung könnte auf mögliche Autophagie-Aktivierungsprozesse neben den bekannten onkologischen Effekten der AKT-Aktivierung hinweisen.
Autophagy