Perizyten im Glioblastom: Wie beeinflussen Gliomzellen den Differenzierungsstatus von Perizyten Glioblastom-assoziierter Gefäße?

Abstract

Das GBM ist der häufigste, maligne Hirntumor und ist aufgrund seiner vielfältigen Ei-genschaften von einer schlechten Prognose gekennzeichnet. Die ausgeprägte Vaskulari-sation des GBM stellt auf der Suche nach therapeutischen Zielstrukturen des GBM einen Forschungsschwerpunkt dar. Die GBM-assoziierten Gefäße erscheinen im Vergleich zu physiologischen Gefäßen stark deformiert und sind u.a. der Grund für die erschwerte The-rapierbarkeit. Als Teil der Blut-Hirn-Schranke spielen hierbei die Perizyten eine wichtige Rolle. Unter hypoxischen Umweltbedingungen, die im GBM regelhaft vorkommen, kön-nen Perizyten Stammzelleigenschaften annehmen und unter bestimmten Bedingungen in verschiedene Zelltypen transdifferenzieren. Vor diesem Hintergrund wurden in der vor-liegenden Arbeit Perizyten auf ihr Potenzial untersucht, im GBM mittels EMT zur Tumor-Angiogenese beizutragen. Dabei stellte sich die Frage, ob Perizyten durch TGFβ eine Dedifferenzierung mit konsekutiver Transdifferenzierung in endotheliale Zelltypen im Sinne einer EMT durchlaufen. Hierfür wurden Perizyten achtzehn Stunden lang jeweils mit TGF-β1 und TGF-β2 behandelt und anschließend über das qPCR-Verfahren auf Ver-änderungen der Genexpression untersucht. Dazu wurden verschiedene, perizytäre Zell-marker, Stammzellmarker und endotheliale Zellmarker herangezogen. Infolge der Be-handlung zeigte sich jedoch weder eine Dedifferenzierung noch eine Transdifferenzie-rung der Perizyten im Sinne einer TGF-β-induzierten EMT. Da im GBM neben hohen Konzentrationen an TGFβ auch hypoxische Umweltbedingungen vorkommen und in ak-tuellen Studien anhand ischämischer Perizyten Hinweise auf die Dedifferenzierung und Transdifferenzierung von Perizyten in verschiedene Zelltypen gefunden wurden, wird die TGF-β-induzierte EMT wahrscheinlich in Synergie mit weiteren EMT-Faktoren ausge-löst. Dazu kommen v.a. neben hypoxischen Umweltbedingungen auch Einflüsse Tumor-assoziierter Endothelzellen über parakrine Mechanismen infrage. Um diese synergisti-schen Interaktionen zwischen TGF-β, Tumor-assoziierten Endothelzellen und hypoxi-schen Umweltbedingungen im Hinblick auf die Induktion der perizytären EMT weiter zu untersuchen, sollten Perizyten einerseits gemeinsam mit Endothelzellen und andererseits unter hypoxischen Umweltbedingungen kultiviert und jeweils mit TGF-β behandelt und analysiert werden.