Mammalian Adenylyl Cyclases: a Novel Class of Membrane Receptors

Abstract

Die Transmembrandomänen der humanen Adenylylcyclasen wurden für viele Jahre als reine Membrananker angesehen. Konservierung über mehr als 500 Millionen Jahre, das erfolgreiche Kombinieren der Rezeptordomäne des quorum-Rezeptors von Vibrio harveyi mit der katalytischen Domäne der humanen Adenylylcyclase und die Identifizierung eines cellular transducer elements in den Enzymen deuten klar auf eine Rezeptorfunktion der Transmembrandomäne hin. Um diese Funktion zu bestätigen, habe ich nach physiologischen Liganden gesucht. Glycerophospholipide und Häm B modulieren die Adenylylcyclaseaktivität, sind dabei aber nicht isoformspezifisch. Hingegen wurden Ölsäure als stimulierender Modulator der Isoformen 2,3,7 und 9, Arachidonsäure als inhibierender Modulator der Isoformen 1 und 4 und das Endocannabinoid Anandamid als inhibierender Modulator der Isoformen 5 und 6 identifiziert. Des Weiteren haben wir eine Chimäre exprimiert, die die Transmembrandomäne von Isoform 5 mit der katalytischen Domäne von Isoform 3 verbindet. Die Gsα-stimulierte Aktivität dieser Chimäre wird nicht durch den für Isoform 3 spezifischen Liganden Ölsäure moduliert, durch den für Isoform 5 spezifischen Liganden Anandamid hingegen schon. Damit konnten wir beweisen, dass die Regulierung der Aktivität über die Transmembrandomäne der Adenylylcyclase von einer Isoform auf die andere übertragbar ist. Demnach haben wir eine neue Klasse an Membranrezeptoren entdeckt, die an einem Knotenpunkt in der Signalweiterleitung zwischen direkter und tonischer Signalübertragung vermittelt durch Lipide und indirekter, phasischer Signalübertragung via GPCR.