Probing functional connectivity of cerebellar cortex with cerebral cortex utilizing TMS-EEG

Abstract

Cerebellum-to-cerebrum functional connectivity can indirectly be assessed with transcranial magnetic stimulation (TMS) combined with electromyography by applying the cerebellar brain inhibition (CBI) procedure, measuring a suppression of motor evoked potential (MEP) amplitude in hand muscles. Consequently, this output is limited to the primary motor cortex and, depending on cortical excitability, MEP amplitudes show high variability. As TMS combined with electroencephalography (EEG) could address these limitations, feasibility studies were conducted recently. Several challenges have so far precluded the identification of EEG markers elicited by cerebellar TMS (cbTMS) - a lack of control conditions for sensory-evoked EEG potentials and concomitant occipital cortex stimulation. Hence, the objective of the present study was the identification of specific EEG responses to cbTMS. 46 healthy volunteers completed two resting state experiments. To confirm cbTMS was effectively delivered to the cerebellar cortex, CBI was assessed individually to determine cbTMS intensity. A model of the cbTMS coil was created utilizing radiography of the coil and individual magnetic resonance imaging (MRI) scans from 8 randomly selected participants to simulate the electric field generated by cbTMS. Control conditions adapted for cbTMS were applied. By performing cluster-based permutation t-statistics, specific EEG responses could be identified - the cb-P25 and cb-N45. EEG responses were projected into the source space. By performing time-frequency analysis, a specific increase in left prefrontal high beta power was observed. The method was applied in a post- stroke patient with delayed-onset hemiataxia. An MRI scan and diffusion tensor imaging tractography were acquired, demonstrating an asymmetry between left and right dentato-thalamo-cortical tract (DTC). cb-P25 was absent on the structurally impaired side and reproduced on the intact side. Applying a novel method, specific EEG responses to cbTMS could be identified. These responses were interpreted to reflect effective connectivity between cerebellum and cerebral cortex mediated by the DTC. The cbTMS-EEG technique could test pathology of the DTC, as demonstrated in one patient with neurodegeneration of the DTC on one side.

Mittels cerebellärer inhibierender Konditionierung (eng. cerebellar brain inhibition, CBI) ist eine indirekte Messung funktioneller Konnektivität zwischen cerebellärem und cerebralem Kortex möglich. Dabei wird eine Amplitudenminderung der motorisch-evozierten Potentiale (MEP) in Handmuskeln gemessen. Folglich kann nur die Auswirkung cerebellärer Konditionierung auf den primären Motorkortex erfasst werden. Darüber hinaus sind MEP-Amplituden hochvariabel, abhängig von der kortikalen Erregbarkeit und der dynamischen Hirnaktivität zum Zeitpunkt der transkraniellen Magnetstimulation (TMS). Diese Limitationen könnten mittels einer Kombination der cerebellären TMS (cbTMS) mit Elektroenzephalographie (EEG) adressiert werden, weswegen kürzlich Studien zur Realisierbarkeit von cbTMS-EEG veröffentlicht wurden. Das Fehlen spezifischer Kontrollkonditionen – für eine zeitliche Überlappung mit sensorisch-evozierten Potenzialen (SEP) und einer möglichen Begleitstimulation des Okzipitalkortex – verhindern die Identifikation spezifischer EEG-Marker. Dementsprechend war das Ziel der durchgeführten Studie die Identifikation cbTMS-spezifischer EEG-Marker. 46 gesunde Freiwillige durchliefen zwei Experimente im Ruhezustand (eng. resting state). Um die korrekte Stimulatorleistung zur Generierung eines adäquaten elektrischen Feldes im cerebellären Kortex zu ermitteln, wurde für jeden Probanden die CBI ermittelt. Außerdem wurde eine Simulation des generierten elektrischen Feldes der verwendeten Spule erstellt, auf Basis eines konventionellen Röntgens der Spule und 8 Schädel- Magnetresonanztomographien (cMRT) zufällig ausgewählter Probanden. Die spezifischen Kontrollkonditionen wurden durchgeführt. Die statistische Auswertung mittels clusterbasierter Permutationsverfahren ergab spezifische EEG-Marker der cbTMS – das cb-P25 und cb-N45. Die EEG-Signale wurden in ein Voxelmodell des menschlichen Gehirns projiziert. Eine Zeit-Frequenz- Analyse (engl. time-frequency analysis, TFR) wurde durchgeführt, in welcher eine spezifische Erhöhung der links-präfrontalen beta-Oszillationen beobachtet wurde.

Anschließend wurde die Methode an einem Patienten erprobt, der 36 Monate zuvor einen Apoplex erlitten hatte und eine verzögert eingetretene Hemiataxie zeigte. Ein cMRT und eine Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) mit Traktographie wurden durchgeführt, in welcher eine Asymmetrie zwischen rechtem und linkem dentato-thalamo-kortikalem Trakt (DTC) gezeigt werden konnte. cb-P25 war nur auf der intakten Seite reproduzierbar. Mittels einer neuartigen Methode konnten spezifisch durch cbTMS evozierte EEG-Marker identifiziert werden. Diese wurden als Marker der effektiven Konnektivität zwischen Cerebellum und Cerebrum mittels des DTC interpretiert. Die Methode der cbTMS-EEG könnte als Test auf Pathologien des DTC angewandt werden – wie durch ihre Anwendung an einem Patienten mit Neurodegeneration des DTC auf einer Seite gezeigt werden konnte.