Hochdosiertes Ascorbat zur Intervention bei Sepsis – eine in vitro Evaluation –

Abstract

Bei der Sepsis kommt es komplikativ regelhaft zu einer überschießenden Freisetzung von Zytokinen, was in einer Schädigung der Gewebe und der Organe betroffener Patienten resultiert. Ein möglicher Ansatz zur gezielten pharmakologischen Intervention ergibt sich aus der Beobachtung, dass sich bei vielen Sepsis-Patienten ein ausgeprägter Vitamin C-Mangel findet, der wiederum mit einem höheren Bedarf an Vasopressoren, höheren SOFA-Scores und einer erhöhten Sterblichkeit korreliert. Das Ziel der hier vorliegenden in vitro Studie war es, die Auswirkungen von hochdosiertem Vitamin C allein und in einer Dreifachkombination mit Vitamin B1 (Thiamin) und Hydrocortison auf die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Zytokinreaktion in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) von gesunden menschlichen Spendern zu untersuchen. Die Ergebnisse der hier vorliegenden in vitro Studie zeigen, dass pharmakologische Dosierungen von Vitamin C bis zu 2 mM die Viabilität von menschlichen PBMCs gesunder Spender nicht beeinflussen. Wie eingangs bereits vermutet, verringert Vitamin C allerdings die LPS-induzierte Freisetzung von Zytokinen, was die therapeutische Wertigkeit einer solchen Intervention bei Sepsis-Patienten unterstreicht. Bei den untersuchten Zytokinen zeigte sich die Sekretion von MCP-1, IL-10 und IL-23 bei gleichzeitiger Vitamin C-Behandlung signifikant verringert. Die derartig nachgewiesene immunmodulatorische Wirkung von Vitamin C auf MCP-1, IL-10 und IL-23 ist von besonderem Interesse, da der septische Schock häufig mit einer übersteigerten Immunantwort und einer oft tödlichen Hyperzytokinämie verbunden ist. Unsere Daten bestätigen auch eine dominante Wirksamkeit des Cortikosteroids Hydrocortison in den Kombinationsversuchen mit Vitamin B1 und Vitamin C. In diesem Zusammenhang ist es bemerkenswert, dass die Wirkung von Vitamin C auf die IL-10 Sekretion der Wirkung von Hydrocortison gleichkommt. Allerdings zeigte die Kombination von Vitamin C und Hydrocortison im Vergleich zu Hydrocortison keine zusätzliche Wirkung in Form einer verringerten Zytokinfreisetzung im Vergleich zu Hydrocortison allein; dies trifft für alle hier untersuchten Zytokine zu. Interessanterweise hatte Vitamin B1 keinen Einfluss auf die Zytokinfreisetzung. In dieser Promotionsarbeit konnte somit gezeigt werden, dass Vitamin C eine modulierende Wirkung auf bestimmte entzündliche Zytokine ausübt. Allerdings sind Untersuchungen in weiteren Sepsis-Modellen erforderlich, um die Auswirkungen von Vitamin C auf die Abschwächung eines Zytokinsturms und damit den Erfolg einer dezidierten Sepsistherapie zu bewerten. Trotz der interessanten Aspekte, die für Vitamin C erbracht wurden, zeigte sich in diesem in vitro PBMC-Sepsismodell eine dominante Wirkung von Hydrocortison in Bezug auf die Zytokinfreisetzung. Angesichts der Tatsache, dass Vitamin B1 keinen Einfluss auf die Zytokinfreisetzung hatte, könnte das Protokoll von Marik (Marik et al., 2017) zur Sepsis-Behandlung dahingehend modifiziert werden, dass Vitamin B1 zum Beispiel durch Vitamin D ersetzt wird. Da Vitamin C einen lebenswichtigen Mikronährstoff darstellt, sollte die Wiederherstellung physiologisch angemessener Serum-Konzentrationen an Vitamin C ein zentraler Bestandteil eines jeden therapeutischen Ansatzes sein. Inwiefern supraphysiologische Serum-Konzentrationen von Vitamin C mit zusätzlichen therapeutischen Vorteilen bei Sepsis-Patienten verbunden sind, muss in weiteren klinischen Studien überprüft werden.