Inhaltszusammenfassung:
Bei der seltenen Erkrankung der Spinozerebellären Ataxie Typ 3 (SCA3) handelt es sich um eine autosomal dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung, welche dem Formenkreis der Polyglutamin-Erkrankungen zugehörig ist. Zur Einschätzung des Krankheitsstadiums und -verlaufs zählen klinische Bewertungsskalen wie beispielsweise der SARA-Score. Dabei existiert jedoch zum aktuellen Zeitpunkt kein heiltherapeutischer Ansatz. Im Ataxin3-Gen (ATXN3) kommt es ursächlich für diese Erkrankung zu einer Expansion einer CAG-Wiederholungssequenz mit daraus folgendem verlängertem Polyglutaminbereich im Ataxin3-Protein (ATXN3) und einhergehend mit dem Untergang von Neuronen durch Proteinaggregation. Unter physiologischen Bedingungen interagieren das ATXN3-Protein und das Protein Parkin, welches durch das PARK2-Gen codiert wird, miteinander. Parkin ist am Abbau von Proteinen mit expandiertem Polyglutaminbereich beteiligt, während ATXN3 Parkin deubiquitiniert.
Anhand der Kreuzung eines SCA3 Mausmodells mit einem Parkin knockout Modells sollte der Einfluss von Parkin auf die Pathogenese der SCA3 untersucht werden. Dafür wurden Metabolomdaten und Verhaltensanalysen eines doppelt-mutierten Mausmodells, welche das humane ATXN3 mit 84 CAG-Wiederholungen hemizygot überexprimiert (SCA3 YAC) und parallel das PARK2-Gen homozygot ausgeschaltet hat, verglichen und ausgewertet.
Die Untersuchung der Metabolite brachte jedoch keinen Aufschluss auf mögliche bereits in der Literatur beschriebene Biomarker und es konnte kein aussagekräftiger Vergleich zwischen Metaboliten des Cerebellums im Vergleich mit der Probenentnahme im Plasma hergestellt werden.
In den Verhaltensanalysen waren bei den SCA3 YAC-Mäusen alle phänotypischen Merkmale der SCA3 ausgeprägt, die PARK2 ko-Mäuse zeigten keine negative motorische Beeinflussung in den Untersuchungen. Bei den doppelt mutierten Mäusen (dm-YAC/PARK) konnte eine zunehmende Verschlechterung der motorischen Fähigkeiten im Vergleich zu den anderen Mutanten und dem WT beschrieben werden.
Zudem wurde der Einfluss des Proteins Parkin ebenfalls in SCA3-Patienten in Bezug auf die Parkin Protein-Level und den Phänotyp in SCA3-Patienten anhand von klinischen Parametern untersucht. Die Parkin Protein-Level Bestimmung erfolgte mittels der sensitiven Messmethode des TR-FRETs. Außerdem wurden Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) im PARK2-Gen (Bp 601, Bp 1239, Bp 1281) mittels Fragmentlängenanalyse und spezifischen Primer bestimmt und auf klinische Parameter und die Parkin Protein-Level korreliert.
Die Bestimmung der Parkin Protein-Level ließ vermuten, dass Mutationsträger (MT) im Vergleich zu gesunden Kontrollen zwar höhere Parkin Protein-Level aufwiesen, aber auch männliche Probanden schienen höhere Proteinkonzentrationen von Parkin zu haben als weibliche Probanden. Ein Zusammenhang zwischen den Parkin Protein-Leveln und bereits bekannten PARK2 SNPs (SNP Bp601, Bp1239, Bp1281) konnte in dieser Studie nicht verifiziert werden.
Da sich einige SCA3-Patienten mit klinischem Phänotyp eines Parkinsonismus zeigten, erfolgte eine weitere Einteilung dieser Patienten. Dabei sollten die Patienten, die Parkinson (PD) Medikamente bekamen auch anhand von klinischen Bewertungsskalen (SARA-Score, INAS-Score) genauer analysiert werden.
Diese SCA3-Patienten mit Einnahme von PD-Medikamenten zeigten im Vergleich zu den ataktaktischen MT, sowie im Vergleich zu MT mit anderer Medikamenteneinnahme oder ohne Medikamenteneinnahme ein früheres Age at Onset (AAO), sowie eine höhere CAG-Wiederholungsanzahl und höhere Score-Werte bei den klinischen Bewertungsskalen SARA und INAS.
