Optimierung bispezifischer Antikörper zur Kostimulation von T-Zellen für die Tumorimmuntherapie

Abstract

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der vielversprechenden Therapieform der bispezifischen Antikörper zur Behandlung von Tumoren. Insbesondere wird darauf eingegangen, wie die Kombination zweier Antikörper, die den TCR/CD3-Komplex und zusätzliche das kostimulierende CD28-Molekül auf der T-Zell-Oberfläche aktivieren, eine verbesserte, zielgerichtete Rekrutierung von T-Zellen ermöglicht. Als Zielantigen wurden FLT3 und Endoglin ausgewählt. FLT3 ist auf zahlreichen Leukämieformen, Endoglin auf neugebildeten Kapillaren und einigen Leukämien, exprimiert. Dabei zeigte sich, dass eine Kombination von bispezifischen Antikörpern (bsAb) mit FLT3xCD3- und EndoglinxCD28-Spezifität besonders effizient war, FLT3xCD28 Antikörper waren als Kombinationspartner für FLT3xCD3 bsAb weniger effektiv, auch wenn die beiden verwendeten FLT3 Zielantikörper gegen nicht überlappende Epitope des FLT3 Moleküls gerichtet waren. Deshalb wurde die effektivste Kombination aus FLT3xCD3 und EndoglinxCD28 Antikörpern in einem aufwändigen Testsystem untersucht, bei dem mononukleäre Zellen von AML-Patienten mit den Antikörpern behandelt wurden und anschließend die Aktivierung von T-Zellen und die Reduktion leukämischer Blasten durchflusszytometrisch bestimmt wurde. Dabei zeigte sich, dass das kostimulierende Konstrukt in den meisten Fällen die Lyse der Leukämiezellen durch autologe T-Zellen deutlich verbesserte, allerdings sind dazu relativ hohe Konzentrationen (> 1µg/ml) erforderlich. Zusammengefasst bietet die Kombination zweier zielzellrestringierter bispezifischer Antikörper eine vielversprechende Option zur Behandlung von bestimmten Leukämien, die in zukünftigen in-vivo-Versuchen auch mit anderen Zielantigenen weiter charakterisiert werden sollte. Hier gibt es die Möglichkeit, andere aktivierende Rezeptoren, wie OX-40 oder 4-1BB zur Klostimulation zu verwenden. Eine weitere Option wäre die Blockade von inhibitorischen Rezeptoren wie CTLA-4 oder PD-1.