Einfluss von Netrin-4 auf die Neutrophilen-Endothel-Interaktion

Abstract

Netrin-4 ist ein Neuronales Guidance Protein, das ursprünglich als Axon-leitendes Protein in der Embryogenese entdeckt wurde. Die Rolle von Netrin-4 im Zusammenhang mit Hypoxie, Inflammation und Gewebeinfarkt sowie dem Immunsystem ist derzeit nicht ausreichend verstanden. Daher wurde im Rahmen dieser Doktorarbeit zunächst untersucht, ob und durch welche Zellen Netrin-4 unter hypoxischen Bedingungen freigesetzt wird. Das Hauptaugenmerk der durchgeführten Untersuchungen wurde auf die Modulation der Interaktion zwischen PMNs und Endothel durch Netrin-4 im Rahmen einer akuten hypoxisch-inflammatorischen Antwort gelegt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Reaktion von Endothelzellen auf hypoxische Stimuli zu einer erhöhten Freisetzung von Netrin-4 führt und PMNs die Expression ihrer Adhäsionsmoleküle durch Netrin-4 verändern. Diese Veränderung beinhaltet eine Überexpression der Integrine und führt zu einer verstärkten Adhäsion und Transmigration sowie zu einer Reduktion der Rollgeschwindigkeit der PMNs. Im Rahmen von myokardialen Ischämie-Reperfusionsschäden erhöht eine exogene Netrin-4-Applikation den Ischämie-Reperfusionsschaden und ein Ganzkörper-Knockout von Netrin-4 wirkt sich protektiv auf die Größe des infarzierten Bereichs aus. Während ein selektiver Netrin-4-KO in Kardiomyozyten, Thrombozyten, Erythrozyten und myeloiden Zellen keinen Einfluss auf den Infarktschaden vermittelt, ist eine selektive Netrin-4-Depletion in Endothelzellen protektiv.