Identifizierung der Rolle des inhibitorischen Gαi3-Proteins in Adipozyten mit Hilfe Adipozyten-spezifischer Gnai3-defizienter Mäuse

Abstract

Präadipositas und Adipositas sind mit einer Vielzahl von Komorbiditäten wie dem metabolischen Syndrom, kardiovaskulären Erkrankungen und bestimmten Typen von Karzinomen assoziiert. Ursächlich für eine exzessive Akkumulation von Fett ist ein Ungleichgewicht zwischen der Energiezufuhr und dem Energieverbrauch. An der Aufnahme, Speicherung und Verteilung dieses Energieüberschusses sind zahlreiche Organe beteiligt. Die steigende Prävalenz von Präadipositas und Adipositas sorgt für ein zunehmendes Interesse an der Identifizierung beteiligter Strukturen als mögliche (neue) therapeutische Ziele für die Behandlung von Fettleibigkeit. Einen vielversprechenden Angriffspunkt stellen die inhibitorischen G-Proteine in Adipozyten dar. Sowohl das funktionelle Fehlen aller Pertussis-Toxin (PTX)-sensitiven Gαi/o-Proteine, als auch die selektive Gnai2-Deletion in den Adipozyten führte zu einer veränderten Körperzusammensetzung, einer gesteigerten Stoffwechselaktivität und einer abgeschwächten Entwicklung der diätinduzierten Insulinresistenz (Leiss et al., 2020; Wang et al., 2020). Die Rolle der minoren Gαi3-Isoform bei diesen Prozessen ist bisher ungeklärt und wurde mit Hilfe von Adipozyten-spezifischen Gαi3-defizienten Mäusen (Gnai3ako) untersucht. Im weißen Fettgewebe führte die Deletion des Gαi3-Proteins zu einem Anstieg der cAMP-Konzentrationen nach adrenerger Stimulation ohne die Lipolyseaktivität oder die Adipozytenmorphologie entscheidend zu beeinflussen. Ebenso wenig konnten eindeutige Veränderungen in der Expression der proinflammatorischen Mediatoren, der in vivo Glukosetoleranz oder der in vivo Insulinsensitivität festgestellt werden. Dies spricht dafür, dass die Regulation der weißen Adipozytenfunktion primär von der Aktivität der dominant exprimierte Gαi2-Isoform abhängig ist und das minore Gαi3-Protein allenfalls eine untergeordnete Rolle einnimmt (Leiss et al., 2020; Wang et al., 2020). Überraschende Versuchsergebnisse ließen sich im braunen Fettgewebe der Knockouttiere unter Kontrolldiät detektieren. Über einen bisher unbekannten Mechanismus führte der Mangel an Gαi3 zu einer Abnahme der adrenergen Stimulationsfähigkeit und folglich zu signifikant reduzierten post-stimulatorischen cAMP- und Glycerinkonzentrationen. Zudem führte die Gnai3-Deletion zu einer signifikanten Abnahme der braunen Fettgewebsmasse. Dementsprechend zeigte sich auch der Gesamtsauerstoffverbrauch der Gnai3akoCD-Tiere vermindert. Die Daten zeigen, dass Gαi3 entscheidend an der Regulation der braunen Adipozytenfunktion und vermutlich auch an der Adipozytenmorphologie beteiligt ist. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind dabei weitestgehend ungeklärt und bedürfen weiterer ex vivo und in vivo Analysen