Untargeted Metabolomics im Tumorgewebe von IDH1-mutierten versus IDH1-Wildtyp diffusen Gliomen ZNS WHO Grad 2-4

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URI: http://hdl.handle.net/10900/154178
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1541787
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-95517
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2024-06-12
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Tabatabai, Ghazaleh (Prof. Dr. Dr.)
Day of Oral Examination: 2024-03-11
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Gliom , Metabolom
Other Keywords:
NMR
LC-MS
Metabolomics
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Die Entdeckung der IDH1-Mutation und weiterer molekularer Marker hat zu neuen diagnostischen Kriterien geführt. Die metabolische Funktion der IDH1-Mutation und die Entdeckung des Onkometaboliten 2-HG bei IDH-mutierten Gliomen hat zudem die Bedeutung metabolischer Veränderungen und deren mögliche diagnostische und therapeutische Implikationen durch Darstellung in der MRS und den Einsatz neuer Inhibitoren von IDH1, z.B. Ivosidenib, aufgezeigt. Da die Isocitratdehydrogenase an einer zentralen Stelle des Metabolismus angesiedelt ist, sind neben der Produktion von 2-HG zahlreiche weitere Veränderungen des Metabolismus IDH1-mutierter Gliome denkbar, die in dieser Arbeit durch den Vergleich von Gliomen ZNS WHO-Grad 2-4 mit oder ohne IDH1-Mutation untersucht wurden. Hierfür wurde Tumorgewebe mittels NMR und LC-MS analysiert. Dabei konnten interessante neue Erkenntnisse entdeckt werden, die beispielsweise zu neuen Hypothesen für die Grundlagenforschung und translationale Forschung führen können. Einige der metabolischen Veränderungen, wie z.B. die erhöhte Konzentration von Myoinositol, Glycerophosphocholin und Cystathionin sowie die verminderte Konzentration von Alanin, Phosphoethanolamin und Phosphocholin bei IDH1-Mutation sind schon durch mehrere Untersuchungen anderer Autoren, sowohl an Zelllinien als auch an klinischen Samples, beschrieben worden und reproduzieren diese Ergebnisse in unserer Kohorte. Die erhöhte Konzentration von Cystathionin weist auf Veränderungen im Weg der Transsulfurierung, die zur Biosynthese von Cystein und damit GSH als Antioxidans beitragen kann. IDH1-mutierte Gliome zeigen demnach durch die Veränderungen im Redoxhaushalt eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber oxidativem Stress und reaktiven oxygenen Spezies (ROS). Die Verfügbarkeit von exogenem Cystein scheint hierbei ein kritischer Faktor zu sein und kann als metabolische Schwachstelle IDH1-mutierter Gliome einen möglichen therapeutischen Angriffspunkt darstellen. Zur erhöhten Konzentration von Glycerophosphocholin könnte eine verminderte Konzentration des Enzyms LYPLA1 beitragen, was bislang noch nicht beschrieben wurde. Dies könnte therapeutisch durch Enzyminhibition ausgenutzt werden, z.B. über das bei Adipositas eingesetzte Medikament Orlistat ®, das zu den LYPLA-Inhibitoren zählt. Bei anderen Metaboliten gibt es nur einzelne weitere Studien, die zu ähnlichen Ergebnissen gekommen sind, die jedoch teilweise einen Vergleich der WHO-Grade bzw. histologischer Gruppen durchgeführt haben. Dies trifft zum Beispiel für die verminderte Konzentration von Hypotaurin bei IDH1-Mutation zu. Hypotaurin wird mit einem malignen Phänotyp bei Glioblastomen verbunden, der über die Cysteamin-Dioxygenase ADO zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB und des chemotaktischen Zytokins CCL-20 führt. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die unterschiedlichen Konzentrationen nicht durch histologische Subgruppen, sondern den Einfluss der IDH1-Mutation erklärbar sein könnten. Darüber hinaus konnten bislang unbekannte Veränderungen von Kreatin (erhöhte Konzentration bei IDH1-Mutation) und Sarkosin (verminderte Konzentration bei IDH1-Mutation) festgestellt werden. Besonders interessant ist auch die bislang nicht beschriebene Veränderung von Nicotinurat, welches eine erhöhte Konzentration bei IDH1-Mutation zeigte und auf Veränderungen im NAD-Haushalt hinweisen könnte. Eine erhöhte Anfälligkeit IDH1-mutierter Gliome gegenüber einer Depletion an NAD könnte eine wichtige metabolische Schwachstelle darstellen und kann über verschiedene Wege, wie z.B. NAMPT-Inhibition, PARG-Inhibition und den Einsatz von STACs angegriffen werden. Auch die bislang nur in einer weiteren Studie beschriebene verminderte Konzentration von Asparagin und eine Anfälligkeit gegenüber einer Depletion dieses Metaboliten bei IDH1-mutierten Gliomen könnte ein interessantes therapeutisches Ziel darstellen. Die Therapie mit bakteriellen Asparaginasen ist bei der ALL seit langem etabliert und könnte hier zum Einsatz kommen. Zudem steht mit 6-Diazo-5-oxo-L-Norleucin (L-DON) eine Aminosäure zur Verfügung, die das zentrale Enzym der Asparaginsynthese, die ASNS, inhibieren kann. Dabei könnte eine Kombination aus Asparagin-Depletion und Inhibition des Glutamin-Katabolismus durch Glutaminaseinhibition erfolgversprechend sein, um die besondere Abhängigkeit IDH1-mutierter Gliome von Glutamin, welches sowohl zur Synthese von Glutamat als auch 2-HG beiträgt, auszunutzen. Zudem könnte die verminderte Konzentration von Aminoadipinsäure bei IDH1-Mutation, die von zwei kürzlich erschienenen Studien bestätigt wird, durch Veränderungen der Enzymfamilie der Aldohydrogenasen bedingt sein. Eine tumorsupportive oder tumorhemmende Wirkung dieser Enzyme ist umstritten. Veränderungen der Expression der ALDH7A1 zwischen den IDH-Gruppen stellen einen interessanten Ansatz für weitere Forschungen zur Rolle dieses Enzyms bei Gliomen dar. Die gezeigten Veränderungen einiger Metaboliten könnten zudem zur prächirurgischen Diagnostik und Unterscheidung IDH-mutierter Gliome von Wildtyp-Gliomen mittels in vivo MRS beitragen, wobei hier vor allem Myoinositol, Cystathionin, die Phospholipide Glycerophosphocholin, Phosphoethanolamin und Phosphocholin interessant erscheinen. Inwieweit die gezeigte Veränderung von Kreatin als Referenzmetabolit dieser Technik eine Rolle spielt, ist bislang unklar. Die metabolische Untersuchung im Tumorgewebe kann zu neuen Einblicken in die Tumorbiologie und weiteren Hypothesen für translationale Forschung beitragen. Die Relevanz der Erkenntnisse muss in künftigen Studien weiter evaluiert werden.

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