Intensivierte Risikostratifizierung von Patienten mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie - Prognostische Bedeutung von Kardio-MRT und kardialen Biomarkern in der Myokardbiopsie

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URI: http://hdl.handle.net/10900/154138
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1541384
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-95477
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2024-06-10
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Müller, Karin (PD Dr.)
Day of Oral Examination: 2024-04-30
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Other Keywords: Risikostratifizierung bei Patienten mit nicht-ischämische Kardiomyopathie
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Patienten mit nichtischämischer Kardiomyopathie unterziehen sich einer umfassenden klinischen Risikostratifizierung, die Laborparameter, Echokardiographie, Myokardbiopsie, Überwachung von Arrhythmien und kontrastverstärkte kardiale Magnetresonanztomographie (CMRT) umfasst, um ihr Risiko für plötzlichen Herztod zu bewerten. Allerdings identifizieren etablierte Risikoparameter wie stark reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) oder pathologische Befunde in der CMRT, die auf kardiale Remodellierung hinweisen, nur eine Untergruppe von Patienten mit hohem Risiko. Daher bleibt die Risikobewertung dieser Patienten in der klinischen Routine trotz aller diagnostischen und therapeutischen Fortschritte der letzten Jahrzehnte eine Herausforderung. Wir konnten zuvor zeigen, dass die zusätzliche immunohistochemische Analyse der Myokard-Gremlin-1-Expression als etablierter Biomarker für fortschreitende und irreversible Myokardfibrose mit linksventrikulärer Dysfunktion, kardialer Remodellierung und ungünstiger Prognose bei Patienten mit nichtischämischem Herzversagen assoziiert ist. In dieser Studie wollten wir untersuchen, ob die endomyokardiale Gremlin-1-Expression mit der nicht-invasiven Visualisierung von Fibrose durch kontrastverstärkte CMRT korreliert und ob die Analyse der Gremlin-1-Expression einen zusätzlichen Wert bietet, um Patienten mit erhöhtem Risiko für plötzlichen Herztod zu identifizieren. Insgesamt 198 Patienten mit nichtischämischem Herzversagen unterzogen sich einer endomyokardialen Biopsie mit zusätzlicher Gremlin-1-Färbung und kontrastverstärkter CMRT (1,5 Tesla-Scanner; Siemens Medical Systems, Deutschland). Die Gremlin-1-Färbung wurde als "negativ" (Score 1 oder 2) o-der "positiv" (Score 3 oder 4) klassifiziert. Die Scores für Gremlin-1 wurden von zwei unabhängigen Untersuchern blind aus drei Abschnitten pro Färbung erhalten. Für die Bildgebung von spätem Gadolinium-Enhancement (LGE) wurde eine zweidimensionale Inversion-Recovery-segmentierte k-Raum-Gradienten-Echo-MR-Sequenz durchgeführt. Die CMRT-Bilder wurden in kur-zen und langen Achsenansichten 10–15 Minuten nach intravenöser Injektion von 0,15 mmol pro Kilogramm Körpergewicht Gadobutrol (Gadovist, Bayer Healthcare, Deutschland) aufgenommen. Enddiastolische Volumina und Endsystolische Volumina wurden verwendet, um die linksventrikuläre Ejektionsfraktion zu bestimmen. Der Follow-up-Zeitraum der Patienten erstreckte sich über 8 Jahre nach der ersten Diagnose eines nichtischämischen Herz-versagens. Das primäre Studienendpunkt war die Gesamtmortalität, der sekundäre klinische Endpunkt wurde als Kombination aus Gesamtmortalität und überlebtem plötzlichem Herztod definiert, der als adäquater ICD-Schock auf-grund hämodynamisch relevanter anhaltender ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern festgelegt wurde. Von 198 Patienten zeigten 117 (59%) positive LGE-Muster in der CMRT. Grem-lin-1-positive Patienten wiesen eine signifikant höhere Rate positiver LGE-Detektion in der CMRT auf (65% in der Gremlin-1-positiven Gruppe gegenüber 46% in Gremlin-1-negativen Patienten, p = 0,013) und einen höheren Grad der Myokardfibrose, die durch Trichromfärbung des Myokardgewebes nachgewiesen wurde (p <0,0001). Die Gremlin-1-positive Färbung war mit einer höheren NYHA-Klasse (p = 0,051), einer beeinträchtigten LVEF (35 (30-50)% vs. 50 (35-55)%, p = 0,009) und LVEDD (55 (49-61) mm vs. 50 (44-57) mm, p = 0,023) assoziiert. Interessanterweise zeigten von den 81 Patienten ohne pathologisches LGE in der CMRT 49 Patienten eine hohe Gremlin-1-Expression im Immunohistochemie. Diese Patienten wiesen ebenfalls eine signifikant niedrigere LVEF auf (35 (30-50)% vs. 50 (38-57)%, p = 0,016) und waren auch durch niedrigere Serumspiegel von BNP (159 (47-518) ng/L vs. 1020 (272-2283 ng/L), p = 0,038) gekennzeichnet. Während des Follow-up-Zeitraums von acht Jahren starben 17 Patienten (primärer Endpunkt), während 45 Patienten den kombinierten sekundären Endpunkt erreichten. Um die Untergruppe der Patienten ohne Hinweise auf LGE in der CMRT und daher nicht als Patienten mit plötzlichem Herztod oder Auftreten von ventrikulären Arrhythmien durch kardiale MRT identifiziert zu können, führten wir Cox-Regression und Kaplan-Meier-Analyse durch. Bemerkenswerterweise zeigen Kaplan-Meier-Kurven die schlechtesten Überlebensraten bei LGE-positiven und Gremlin-1-positiven Patienten (Log-Rang 5,58, p = 0,018). LGE-negative, aber Gremlin-1-positive Patienten zeigten jedoch auch während des Follow-ups eine signifikant höhere Rate von Ereignissen, die als sekundärer Endpunkt definiert sind (Log-Rang 7,6; p = 0,049), was darauf hindeutet, dass die zusätzliche immunohistochemische Analyse der Gremlin-1-Expression in dieser Patientenuntergruppe vorteilhaft ist, die allein durch CMRT nicht als Hochrisikogruppe identifiziert wird. Die Cox-Regression-Analyse ergab, dass BNP-Spiegel (p = 0,017), LVEF (p = 0,020) und positive Gremlin-1-Expression (p = 0,049 ) unabhängige Prädiktoren für den primären Endpunkt bei Vorhandensein von LGE und positiver Gremlin-1-Expression waren, neben anderen getesteten Parametern wie Alter, Geschlecht und RV-Funktion. Interessanterweise zeigte die Cox-Regression-Analyse der Untergruppe ohne LGE in der CMRT, dass BNP-Spiegel (p <0,001), LVEF (p = 0,018) und positive Gremlin-1-Expression (p = 0,040) auch unabhängige Prädiktoren für das Auftreten des sekundären Endpunkts waren. Zusammenfassend ist die Risikostratifizierung von Patienten mit nichti-schämischem Herzversagen, die CMRT und Standardfärbungen der endomyokardialen Biopsie umfasst, nicht ausreichend, um alle Patienten mit erhöhtem Risiko für plötzlichen Herztod zu identifizieren. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass insbesondere Patienten ohne pathologische LGE-Muster in der CMRT von einer zusätzlichen immunohistochemischen Analyse des Myokardgewebes profitieren können, um fortschreitende und/oder irreversible kardiale Remodellierung mit ungünstiger Prognose zu erkennen. Daher kann die zu-sätzliche Gremlin-1-Färbung dazu beitragen, Patienten mit erhöhtem Risiko für plötzlichen Herztod zu identifizieren und sollte daher in die klinische Routine der histologischen und immunohistochemischen Färbungen des Myokardgewebes aufgenommen werden.

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