Evolutionary investigation of bacterial biosynthetic gene clusters at multiple scales

Abstract

Specialised metabolites are chemical compounds that have a big impact on human life, being involved in our pharmaceuticals, our food and even in industrial production processes. Due to their relevance, the discovery of new molecules with desired bioactivities is imperative. From a bioinformatic point of view, these efforts are supported through genome mining tools, which can detect the genes relevant for the biosynthesis of specialised metabolites in the producers’ genomes. These genes are often found in close proximity to one another, forming biosynthetic gene clusters (BGCs), especially in bacterial organisms. The advancements of sequencing methods has led to a rapid increase in available bacterial genomes, which can be explored for their biosynthetic capacity. Though a large number of bacterial BGCs, and the compounds whose biosynthesis they encode, have already been detected, much is still unclear about them. Their evolutionary history can be especially complex, with horizontal gene transfer (HGT) events more common in BGCs compared to the rest of the genome. However, evolutionary studies of biosynthetic genes have led to the development of certain genome mining as well as bioengineering methods and are necessary for the advancement of the field. In the present dissertation, I am describing the efforts to promote the discovery of specialised metabolites by increasing our understanding of their distribution and evolution. Exploiting the available volume of sequencing information, a global analysis of bacterial BGCs revealed that there is great difference among the biosynthetic capacity of different taxa. Next, as I attempted to understand the observed distribution, the focus shifted on one specific system, glycopeptide antibiotics (GPAs), whose biosynthetic pathway is explained in detail. Subsequently, the phylogenetic reconstruction of the related BGCs’ evolutionary history was possible and it revealed an important inaccuracy in the current classification system. Finally, an attempt to identify any significant associations between the presence of these and other kinds of BGCs was made. Even in a preliminary stage, the latter analysis revealed a promising lead that may constitute an adaptation mechanism to HGT of BGCs, though this hypothesis requires further investigation. Apart from the insights already gained, the methodologies and datasets presented here are expected to be the focus of various future studies.

Die Dissertation ist gesperrt bis zum 03. Juni 2026 !

Spezialisierte Metaboliten sind chemische Verbindungen, die einen großen Einfluss auf das menschliche Leben haben, da sie in unseren Arzneimitteln, unseren Lebensmitteln und sogar in industriellen Produktionsprozessen enthalten sind. Aufgrund ihrer Bedeutung ist die Entdeckung neuer Moleküle mit gewünschten Bioaktivitäten zwingend erforderlich. Aus bioinformatischer Sicht werden diese Bemühungen durch Genome Mining Programme unterstützt, die die für die Biosynthese spezieller Metaboliten relevanten Gene im Genom der Produzenten aufspüren können. Diese Gene befinden sich oft in unmittelbarer Nähe zueinander und bilden Biosynthese Gencluster (BGCs), insbesondere in bakteriellen Organismen. Die Fortschritte bei den Sequenzierungsmethoden haben zu einer raschen Zunahme der verfügbaren Bakteriengenome geführt, die auf ihre biosynthetischen Fähigkeiten hin untersucht werden können. Obwohl bereits eine große Anzahl von bakteriellen BGCs und die Verbindungen, für deren Biosynthese sie kodieren, entdeckt wurden, ist noch vieles unklar über sie. Ihre Evolutionsgeschichte kann besonders komplex sein, wobei horizontale Gentransfers bei BGCs häufiger vorkommen als im übrigen Genom. Dennoch haben evolutionäre Studien zu biosynthetischen Genen zur Entwicklung bestimmter Genome Mining- und Bioengineering-Methoden geführt und sind für die Weiterentwicklung des Fachgebiets notwendig. In der vorliegenden Dissertation beschreibe ich unsere Bemühungen, die Entdeckung spezialisierter Metaboliten zu fördern, indem wir unser Verständnis für ihre Verbreitung und Evolution verbessern. Eine globale Analyse der bakteriellen BGCs unter Ausnutzung der verfügbaren Sequenzierungsdaten ergab, dass es große Unterschiede zwischen den Biosynthesekapazitäten der verschiedenen Taxa gibt. Bei dem Versuch, die beobachtete Verteilung zu verstehen, konzentrierte ich mich dann auf ein spezifisches System, die Glykopeptid-Antibiotika (GPAs), deren Biosyntheseweg im Detail erläutert wird. Anschließend war eine phylogenetische Rekonstruktion der Entwicklungsgeschichte der verwandten BGCs möglich, die eine wichtige Ungenauigkeit im derzeitigen Klassifizierungssystem aufdeckte. Schließlich wurde versucht, signifikante Assoziationen zwischen dem Vorhandensein dieser und anderer Arten von BGCs zu identifizieren. Selbst in einem vorläufigen Stadium ergab die letztgenannte Analyse eine vielversprechende Spur, die einen Anpassungsmechanismus an den horizontalen Gentransfer von BGCs darstellen könnte, auch wenn diese Hypothese weitere Untersuchungen erfordert. Abgesehen von den bereits gewonnenen Erkenntnissen dürften die hier vorgestellten Methoden und Datensätze im Mittelpunkt verschiedener künftiger Studien stehen.