Synthese und Immobilisierung von Lugdunin-Cyclopeptiden als antimikrobielle Wirkstoffe sowie Screening ausgewählter Actinomyceten-Stämme

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Zitierfähiger Link (URI): http://hdl.handle.net/10900/152418
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1524188
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-93757
Dokumentart: Dissertation
Erscheinungsdatum: 2025-12-15
Sprache: Deutsch
Fakultät: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Fachbereich: Chemie
Gutachter: Grond, Stephanie (Prof. Dr.)
Tag der mündl. Prüfung: 2023-12-15
DDC-Klassifikation: 540 - Chemie
Freie Schlagwörter: Fest- und Flüssigphasen-Peptidsynthese
Immobilisierung von Peptiden
Antimikrobielles Naturstoff-Screening
immobilization of peptides
antimicrobial natural product screening
Solid and liquid phase peptide synthesis
Lizenz: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

 
Die Dissertation ist gesperrt bis zum 15. Dezember 2025 !
 
Die Dissertation umfasst die Themengebiete der Fest- und Flüssigphasenpeptidsynthese, Struktur-Wirkungsbeziehungsstudien (SAR), die kovalente und nicht-kovalente Wirkstoff-Immobilisierung sowie das antimikrobielle Screening von Naturstoffen. Im Themenfeld der Fest- und Flüssigphasenpeptidsynthese wurde für das Cyclopeptid Lugdunin eine neue Syntheseroute etabliert. Die Synthese umfasst die Vorfertigung des Thiazolidin-Heterozyklus als Aminosäurebaustein, der in die standardisierte Fmoc-Festphasenpeptidsynthese eingeführt wurde. Mithilfe der etablierten Syntheseroute wurden Lugdunin-Analoga hergestellt und die daraus ableitbaren Struktur-Wirkungsbeziehungen analysiert. Neben der Festphasenpeptidsyntheseroute (SPPS) wurde eine alternative Flüssigphasenpeptidsyntheseroute (LPPS) für Lugdunin ausgearbeitet. Der Reaktionsweg wurde so gewählt, dass die wachsenden Peptidkette in der organischen Phase „verankert“ und alle auftretenden Nebenprodukte und Reagenzien durch wässrige Extraktionsschritte entfernt wurden. Im Themenfeld der nicht-kovalenten Immobilisierung von Lugdunin wurden in einem Kooperationsprojekt mit der UKT Tübingen (Prof. Wendel/Prof. Krajewski) Lugdunin-beladenen PLGA-Mikrosphärulen hergestellt, mit dem Ziel, diese im in-vivo Endokarditis-Modell einzusetzen. Die Lugdunin-beladenen PLGA-Mikrosphärulen wurden mittels S/O/W-Emulsion unter Lösungsmittelevaporation/Extraktion hergestellt. Die Oberflächenmorphologie der beladenen Mikrosphärulen wurde elektronenmikroskopisch, ihre Wirkstofffreisetzungskinetik hydrolytisch untersucht. Die kovalente Immobilisierung von Lugdunin mittels „Click-Chemie“ wurde in einem Kooperationsprojekt mit der FH Reutlingen (Prof. Lorenz) umgesetzt. Für das Projekt wurde ein propargyliertes Lugdunin-Analoga hergestellt und dem Kooperationspartner zur Immobilisierung auf VTMS-gecrafteten EP(D)M-Kautschukformulierungen zur Verfügung gestellt. Das antimikrobielle Naturstoff-Screening von Actinomyceten-Stämmen wurde in einem Kooperationsprojekt mit K. Wex/Prof. H. Brötz-Oesterhelt durchgeführt. Dabei wurde der Synergieeffekt zwischen Wirkungsmechanismus-basiertem Reportergen-Screening und dem Prozess der chemischen Dereplikation, bestehend aus organischer Extraktion, bioactivity-guided Mikrofraktionierung und HR-LC-MS Analytik mit Datenbankabgleich ausgenutzt. Ziel dieser Vorgehensweise war eine verbesserte Identifikationswahrscheinlichkeit der aktivitätsauslösenden Substanz im Extrakt.
 

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