Histon-Deacetylase-Inhibitor Valproinsäure als Prävention peritonealer Magenkarzinom-Rezidive

Abstract

Einleitung: VPA ist ein Histon-Deacetylase-Inhibitor, der weitreichende Auswirkungen auf Krebsmerkmale hat und ein potenzielles therapeutisches Mittel für die PIPAC ist, um Rezidive von peritonealem Magenkrebs zu verhindern. Methoden: In den Experimenten wurde die Wirkung der HDAC-Hemmung von VPA, mit oder ohne PTX in Kombination, auf die Tumormerkmale in vitro im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (NaCl 0,9%) untersucht. Die Behandlung wurde unter PIPAC-Bedingungen durchgeführt. Die Zellzahl lebender MKN-45 wurde über eine Woche gemessen, um die zytotoxische Wirkung der Medikamente zu analysieren (CASY-Assay). Die metabolische Wirkung von VPA und PTX auf vitale MKN-45 wurde mit einem MTT-Assay untersucht. Zur Untersuchung der Migration behandelter MKN-45-Zellen und der Wundheilung von medikamentenbehandelten Fibroblasten (NHDF) und Mesothelzellen (MeT-5A) wurde ein Scratch-Assay durchgeführt. Die Adhäsion von MKN-45-Zellen wurde mittels eines Adhäsionstests mit ECM-Protein-beschichteten Platten getestet. Ergebnisse: Der CASY-Assay ergab nur eine langsam wirkende und minimale zytotoxische Wirkung von VPA auf MKN-45-Zellen. Die verschiedenen Konzentrationsgruppen von VPA zeigten kaum Unterschiede im Zellwachstum untereinander. Die metabolische Wirkung von VPA hing von der Konzentrationshöhe ab. Ab einer Konzentration von 2,02 mg/ml VPA wurde eine sofortige metabolische Hemmung induziert. Im Scratch-Assay bewirkten alle unterschiedlichen Konzentrationen von VPA eine sofortige Hemmung der Migration von Magenkrebszellen. Der Wundheilungstest mit NHDF- und MeT-5A-Zellen, die mit VPA behandelt wurden, zeigte keinen Wundverschluss. VPA hemmte die Zelladhäsion. Die Kombination von 1,5 mg/ml VPA und 3 µg/ml PTX zeigte eine synergistische zytotoxische und metabolische Wirkung auf MKN-45-Zellen. Schlussfolgerung: VPA könnte mit der PIPAC-Technologie angewendet werden, scheint aber nicht zur Verhinderung eines intraperitonealen Magenkrebsrezidivs beizutragen, ohne die Wundheilung zu beeinträchtigen. VPA hat eine konzentrationsabhängige hemmende Wirkung auf alle untersuchten Magenkrebsmerkmale. Die chemosensibilisierende Wirkung von PTX und VPA hing von dem untersuchten Krebsmerkmal und der Wirkstoffkonzentration ab.