Implementierung der Pharmakogenetik in die klinische Praxis unter Berücksichtigung von Arzneimittelinteraktionen

Abstract

Der Bereich der Pharmakogenetik (PGx) widmet sich dem Einfluss von genetischen Varianten auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Arzneistoffen. Durch Kenntnis von genetischen Varianten wird eine gezielte personalisierte Therapie ermöglicht. Im ersten Teil der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden Verordnungsdaten des Robert-Bosch-Krankenhauses (RBK) aus drei Jahren (2018 – 2020) ausgewertet. Die Analyse ergab, dass bei 81 % der stationären Fälle mindestens ein Medikament mit pharmakogenetischen Leitlinienempfehlungen (PGx-Medikament) verordnet wurde. Die Relevanz einer pharmakogenetischen Diagnostik nahm mit zunehmendem Alter zu. Geschlechtsspezifische Unterschiede wurden nicht festgestellt. Alle untersuchten Bereiche (Innere Medizin, Chirurgie, Hämatologie und Onkologie, Geriatrie und Notaufnahmezentrum) würden von einer pharmakogenetischen Diagnostik profitieren. Basierend auf öffentlich verfügbaren Daten zu Allelhäufigkeiten in der europäischen Bevölkerung erfolgten 21 % der Verordnungen von PGx-Medikamenten bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen oder Wirkverminderungen. Die Analyse hat gezeigt, dass ein Großteil der Patienten am RBK von einer pharmakogenetischen Diagnostik profitieren könnte. Basierend auf diesen Daten wurde im Rahmen einer prospektiven Studie eine panel-basierte PGx Diagnostik am RBK implementiert. 95 % der 255 Patienten hatten mindestens eine genetische Variante mit funktioneller Konsequenz in einem der getesteten Pharmakogene (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A5, DPYD, F5, SLCO1B1, TPMT, UGT1A1, VKORC1). Für 21 % dieser Patienten ergab sich eine pharmakogenetische Empfehlung für ihre aktuelle Medikation. In 37 % dieser Fälle wurde die Medikation am RBK infolge der pharmakogenetischen Empfehlung geändert. Die Akzeptanz und Anwendung der pharmakogenetischen Ergebnisse wurde durch Patienten- und Hausarztfragebögen evaluiert. 33 % der Patienten aktivierten ihren passwort-geschützten Online-Account, über den sie ihre persönlichen pharmakogenetischen Ergebnisse einsehen können. Die Fragebögen zeigten, dass 77 % der Hausärzte die pharmakogenetischen Informationen bei zukünftigen Verordnungen berücksichtigen würden. Allerdings gaben 65 % der Hausärzte an, dass sie einen Bedarf für weitere Fortbildungsmaßnahmen zu dem Thema Pharmakogenetik sehen. Mit diesem Projekt konnte erfolgreich eine PGx-Diagnostik in den klinischen Alltag am RBK implementiert werden. Im dritten Teil der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden auf der hämatologischen Überwachungsstation und der akutgeriatrischen Normalstation des RBKs klinisch-pharmazeutische Visiten durchgeführt. Bei 20 – 32 % der Patienten erfolgten pharmazeutische Interventionen, die in 82 % – 88 % der Fälle umgesetzt wurden. Auf der hämatologischen Überwachungsstation wurden in 17 % der Fälle vorliegende PGx-Informationen für die pharmazeutischen Interventionen berücksichtigt. Dieses Projekt hat das Potential klinisch-pharmazeutischer Visiten zur Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit am RBK aufgezeigt.

Pharmacogenetics (PGx) aims to elucidate genes that affect individual drug response and thus facilitate a personalized drug therapy for patients. The first aim of this work was to explore the potential impact of PGx at the hospital Robert-Bosch-Krankenhaus (RBK) by analyzing prescription data from three years (2018 – 2020). During 81 % of inpatient stays at least one PGx drug was prescribed. Our analysis showed an increasing impact of PGx diagnostics with increasing age but no gender-specific differences. Furthermore, it showed that a PGx diagnostic would be beneficial for all investigated departments (internal medicine, surgery, hematology and oncology, geriatrics and emergency department). In an estimation based on publicly available information of allele frequencies in the European population, a PGx drug was administered to a patient with a corresponding actionable phenotype in 21 % of cases (actionable drug-gene pairs). Based on these findings, a majority of patients at the RBK could benefit from PGx. Hence, within a prospective study, we implemented a panel-based pharmacogenetic diagnostic at the RBK. For this thesis, 255 study patients were included. In accordance with prior studies, 95 % of patients had at least one genetic variant in the tested pharmacogenes (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A5, DPYD, F5, SLCO1B1, TPMT, UGT1A1, VKORC1) that resulted in a drug or dosing recommendation. 21 % of these patients had a PGx recommendation for their current medication. In 37 % of these cases, the medication was changed at the RBK due to the pharmacogenetic report. Within a follow-up period, patients and their general practitioners received questionnaires regarding the acceptance of the PGx reports and their perception. 33 % of patients activated their personal password-protected online account containing the PGx results. The questionnaires indicate that 77 % of general practitioners would use PGx information for future prescriptions. Although 65 % of general practitioners state a need for further PGx training. In summary, we successfully implemented PGx testing in an academic teaching hospital in Germany. Additionally, at two wards, the hematologic intermediate care unit and the geriatric ward of the RBK, the pharmacist participated at rounds. Pharmaceutical interventions were proposed for 20 % to 32 % of patients. The acceptance (95 %) and implementation rates (82 % - 88 %) of the proposed interventions were very high at both wards. In 17 % of pharmaceutical interventions at the hematological intermediate care unit available PGx information was taken into consideration. This additional analysis showed the potential of implementing ward-based pharmacists to improve drug safety.