Deciphering Staphylococcus aureus WTA interactions

Abstract

Die Dissertation ist gesperrt bis zum 14. Juni 2025 !

Der opportunistische Krankheitserreger Staphylococcus aureus ist sehr prävalent innerhalb der menschlichen Bevölkerung und aufgrund zunehmender Antibiotikaresistenzen sind Infektionen mit S. aureus zunehmend schwerer zu behandeln. Erschwerend kommt hinzu, dass bislang alle Bemühungen einen wirksamen Impfstoff gegen S. aureus zu entwickeln gescheitert sind. Die sekundären Zellwandglykopolymere (SZWG) von S. aureus, die Wandteichosäure (WTA) und das Kapselpolysaccharid (KP), sind wichtige Virulenzfaktoren von S. aureus. Beide tragen zur Wirtsanpassung und antimikrobiellen Resistenz bei und wurden als potenzielle Impfstoffkandidaten untersucht. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich hauptsächlich auf die Rolle von S. aureus WTA als Virulenzfaktor und die Auswirkungen der KP-Expression auf WTA-Funktionen. Wir konnten zeigen, dass die Expression von S. aureus-typischer WTA, durch verschiedene Staphylococcus epidermidis Stämme, Phagen vermittelten horizontalen Gentransfer zwischen den beiden Spezies ermöglicht. Dies verdeutlicht die zentrale Rolle des S. aureus Phagenrezeptors WTA, für die speziesübergreifende Interaktion. Interessanterweise beeinflusst WTA nicht nur die durch Phagen vermittelten Interaktion zwischen S. aureus und dem Microbiom, sondern auch die Anpassung von S. aureus an den Wirt. Der Erwerb von Phagen trägt in vielen Fällen zur Wirtsanpassung wie z.B. der Übertragung von S. aureus zwischen Vieh und dem Menschen bei. Des Weiteren hängen sowohl die Kolonisierung als auch die Infektion durch S. aureus von der Adhäsion der Bakterien an das jeweilige Gewebe ab. Es wurde bereits gezeigt, dass S. aureus WTA als Glykopolymer-Adhäsin fungiert. Mit LOX-1 haben wir einen neuen Witrszellrezeptor für S. aureus WTA auf Endothelzellen und somit einen neuen molekularen Interaktionspartnern der S. aureus WTA beschrieben. Wir legen Beweise dafür vor, dass der Einfluss von WTA auf die Zelladhäsion im Vergleich zum Einfluss proteinartiger Adhäsionsfaktoren bisher unterschätzt wurde. Dies unterstreicht, dass die vielfältigen Rollen von S. aureus WTA bei der Kolonisierung des Wirts sowie der Pathogenitätsentwicklung noch nicht hinreichend verstanden sind. Auf der Grundlage ihrer Biosynthesewege und ihrer teilweise gegensätzlichen Funktion für die Pathogenese wurde eine mögliche Koordination der Expression von WTA und KP vermutet. Wir haben zum ersten Mal systematisch den Einfluss der KP-Expression auf WTA abhängige Prozesse untersucht und konnten zeigen, dass die Funktionalität der WTA negativ mit der KP-Expression korreliert. Somit hat die funktionelle Interaction von WTA und KP potenziell Auswirkungen auf alle Aspekte der WTA-vermittelten Virulenz. Diese Arbeit bietet grundlegende Einblicke in die Biologie von S. aureus SZWG und offenbart eine Lücke in unserem Verständnis der Interaktionen von Polysacchariden. Wissen über diese Grundlegenden Zusammenhänge ist maßgebend, da es uns Einblicke in die Anpassungsfähigkeit dieses wichtigen Erregers ermöglicht und somit potenziell neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnet.