Entwicklung und Charakterisierung einer halbfesten Formulierung mit den Wirkstoffen Nadifloxacin und Benzoylperoxid für Akne erkrankte Haut

Abstract

Dissertation ist gesperrt bis 14.12.2025 !

Die Akne gehört zu den am häufigsten auftretenden Hauterkrankungen der Welt. Sie äußert sich in verschiedenen klinischen Bildern und kann in unterschiedlichen Lebensabschnitten auftreten. Grundlage für Akne erkrankte Haut sind häufig entzündete Talgdrüsen mit erhöhter Sebumproduktion, verstärkte Verhornung der Haut und eine mikrobielle Hyperkolonisation der Haarfollikelkanäle. Topische Kombinationstherapien mit zwei Wirkstoffen finden bei leichter bis mittlerer Form der Akne Anwendung. Dabei wird laut Akne-Leitlinie die Kombination aus topischem Retinoid und Benzoylperoxid (BPO) als Basistherapeutika oder deren Kombination mit einem topischen Antibiotikum wie z. B. Nadifloxacin (NDN) empfohlen. Zur Behandlung eignen sich Vehikel auf Basis von hydrophilen Systemen wie Öl-in-Wasser-Emulsionen oder -Cremes und Hydrogelen mit eingestelltem physiologischem pH-Wert von ca. 5,5, welche komedogenarme Hilfsstoffe enthalten, die keine Irritation der erkrankten Haut verursachen. Ziel dieser Arbeit war es, eine Formulierung zu entwickeln, welche für die leitlinienkonforme Behandlung der an Akne erkrankten Haut geeignet ist und zu einer ausreichend lagerstabilen, streichfähigen und auch kosmetisch ansprechenden Formulierung mit der Kombination aus BPO und NDN führt. BPO wird in der Literatur als ein instabiler und reaktiver Wirkstoff beschrieben, der durch thermische, photolytische und chemische Stressfaktoren rasch zerfallen kann. Hingegen findet man für NDN in der Literatur nur wenig Information über dessen physikalische und chemische Stabilität in halbfesten Formulierungen. Dies stellt eine weitere Herausforderung dar, die eine Formulierungsentwicklung mit beiden Wirkstoffen erschwert. Basierend auf diesen Erkenntnissen, wurde ein Vehikel-Konzept entwickelt, dass stark von der BPO-Stabilität geprägt ist. Das Vehikel besteht aus einem gepufferten Hydrogel mit Xanthan Gummi als Gelbildner, das komedogenarme und mit den Wirkstoffen kompatible Hilfsstoffe enthält. Dabei wurde die Pufferung mit einem Milchsäure-Natriumlaktat-Puffer realisiert, welcher eine ausreichende pH-Stabilität im physiologischen Bereich ermöglicht, die essenziell für die Verlangsamung der pH-abhängigen BPO-Zerfallsreaktionen ist und wesentlich zur Stabilisierung beider Wirkstoffe in der Formulierung beiträgt. Die finale Stabilitätsuntersuchung belegte, dass mit einer temperaturschonenden Herstelltechnik und dem eingesetzten leitlinienkonformen Hydrogel, 1 % NDN und 5 % BPO in Kombination erfolgreich formuliert werden konnten. Abgefüllt in Polyethylen-Tuben ist bei konservativer Abschätzung eine Laufzeit von mind. 2 Jahren zu erwarten, wenn eine Lagerung bei 2-8 °C erfolgt. Sowohl eine Maßstabsvergrößerung der finalen Formulierung, als auch ein technischer Transfer auf eine größere Prozessanlage waren problemlos möglich, was für das entwickelte Vehikel-Konzept spricht.