Molekulare Charakterisierung lokalisierter und systemischer Follikulärer Lymphome: Neue Einblicke in die Pathogenese und Identifizierung potentieller therapeutischer Zielgene

Abstract

Das Follikuläre Lymphom (FL) ist ein B-Zell-Lymphom und wird klinisch in vier Stadien unterteilt. Aufgrund seines indolenten klinischen Verlaufs wird die überwiegende Mehrheit der FL erst in systemischen klinischen Stadien (III und IV; sFL) diagnostiziert, weshalb auch bisherig erhobene molekularbiologische Charakteristika überwiegend auf den Daten der sFL basieren. Entsprechende Daten FL lokalisierter klinischer Stadien (I und II; lFL) existieren bislang kaum. Da der klinische Verlauf des FL stark unterschiedlich sein kann und erste Hinweise auf biologische Unterschiede zwischen den lFL und sFL bzw. FL mit (BCL2+) und ohne (BCL2-) charakteristischer t(14;18)-Translokation des BCL2-Gens gefunden wurden, wurde im Rahmen dieser Arbeit eine große Kohorte an lFL und sFL molekularbiologisch charakterisiert. Hierfür wurden die Kopienzahlveränderungen (CNA) und somatischen Mutationen der Tumoren detektiert und analysiert. Ein Vergleich der molekularbiologischen Profile von lFL und sFL ergab erstaunlicherweise keine großen Unterschiede. Bei den lFL und sFL zeigten sich lediglich unterschiedliche Frequenzen in Zugewinnen in den Chromosomen 17, 18 und X bzw. der Mutationen des Gens ARID1A, mit jeweils häufigerem Auftreten in den sFL, signifikant. Vergleichende Analysen der BCL2+ und BCL2- FL ergaben keine signifikanten Unterschiede in ihrem CNA-Profil, zeigten aber signifikante Unterschiede auf Basis der somatischen Mutationen. Hierbei traten STAT6-Mutationen signifikant häufiger in BCL2- FL auf, während BCL2+ signifikant häufiger Mutationen in BCL2, KMT2D, ABL2 und IGLL5 aufwiesen. Ergänzend zu den detektierten Unterschieden zwischen den Subkohorten wurden bisher für das FL noch nicht beschriebene CNA und Mutationen identifiziert. Sowohl für lFL als auch sFL wurden signifikante Zugewinne in einzelnen interessanten Zielgenen in 1q23.1 (FCRL5), 6p21.32, 7p12.2 (IKZF1) sowie 11q24.3 (ETS-1) nachgewiesen. Signifikant auftretende Verluste wurden in 8p11.22 identifiziert. Eine erhöhte Proteinexpression in Fällen mit Zugewinn konnte für IKZF1 beobachtet werden. Viabilitätsassays an Zelllinien (ZL) mit und ohne Zugewinnen in ETS-1 bzw. IKZF1, die mit den bereits verfügbaren spezifischen Inhibitoren behandelt wurden, ergaben ein differentielles Ansprechen der ZL. Zudem zeigte sich ein Zugewinn von BCL2 als signifikant mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben assoziiert und bildet damit den ersten prognostischen molekularbiologischen Marker im lFL. Die neu identifizierten, rekurrenten Aberrationen sollen in weiterführenden Analysen systematisch charakterisiert werden, um potentielle neue Zielstrukturen für therapeutische Ansätze im FL zu definieren und die Risikostratifizierung von Patienten mit FL zu optimieren.