Inhaltszusammenfassung:
Die Parkinson-Krankheit (PK) ist die zweithäufigste neurodegenerative Störung. Die Variabilität des klinischen Erscheinungsbildes verblüfft jedoch seit Jahrzehnten sowohl Kliniker als auch Forscher. In dieser Arbeit haben wir uns bemüht, die Schlüsselelemente zu entschlüsseln, die das klinische Profil und den Schweregrad von Morbus Parkinson bestimmen. Unter Verwendung eines einzigartigen, tiefgreifend phänotypisierten und genotypisierten Datensatzes aus der monozentrischen Beobachtungsstudie in Luxemburg haben wir eine Analyse von über 1000 Personen nach dem Ausschluss von PK-assoziierten Mutationen ausschließt durchgeführt. Auf der Grundlage unserer Ergebnisse bieten wir eine neue Perspektive darauf, inwieweit der beobachtete PK-Phänotyp, der auf dem Alter bei Krankheitsbeginn (AKB) basiert, durch einen parallelen Alterungsprozess bestimmt wird und nicht durch eine andere Dynamik der Neurodegeneration. Überraschenderweise zeigten unsere Daten, dass die meisten nicht-motorischen Symptome eher auf den Alterungsprozess als auf den neurodegenerativen Prozess bei PK zurückzuführen sind. Wir vermuten, dass die physiologische Alterung für die meisten der nicht-motorischen Symptome verantwortlich ist, die in früheren Studien mit AKB in Verbindung gebracht wurden. Darüber hinaus untersuchten wir einen möglichen Beitrag mehrerer häufiger genetischer Varianten mit geringer Effektgröße, die in den polygenen Risikoscore (PRS) einfließen. Wir untersuchten eine mögliche Störwirkung des PRS auf die AKB bei PK und fragten anschließend, ob der PRS einen Einfluss auf den Schweregrad des Phänotyps haben könnte. Wir fanden eine signifikante negative Korrelation zwischen PRS und AKB, jedoch hatte der polygene Risikoscore keine signifikante Auswirkung auf den Schweregrad des PD-Phänotyps. Darüber hinaus folgten wir dem Konzept der Stratifizierung von PK auf Body-First- und Brain-First-Modell, was darauf hindeutet, dass die REM-Schlaf-Verhaltensstörung (verkürzt RBD aus englischem REM-Sleep behaviour disorder) Teil des Body-First-Modell mit spezifischem Phänotyp ist. Basiert auf unsere Modelle konnten wir feststellen, dass PK mit einer komorbiden wahrscheinlichen Schlafstörung (wRBD) signifikant mit einem nicht-motorisch dominanten klinischen Phänotyp assoziiert ist, der eine höhere Belastung durch autonome Funktionsstörungen und Depressionen aufweist, was dem Konzept des Body-First-Modells entspricht. Darüber hinaus untersuchten wir eine mögliche genetische Assoziation des APOE4-Trägerstatus mit wRBD sowie die Auswirkungen von APOE4 auf das gesamte klinische Profil bei PK, ohne dass in beiden Fällen signifikante Ergebnisse erzielt wurden. Schließlich untersuchten wir die potenziellen Auswirkungen des Geschlechts bei Morbus Parkinson und stellten fest, dass das männliche Geschlecht nur einen signifikanten positiven Effekt auf das ,Freezing of Gait‘ sowie einen negativen Effekt auf das Riechvermögen hat.
Diese Arbeit ist ein Beitrag zu den aktuellen Erkenntnissen über die Stratifizierungsstrategie, die einen Einblick in das komplexe Zusammenspiel zwischen (i) Alter, Alterung und PRS auf der einen Seite und (ii) Geschlecht, wRBD und APOE4 auf der anderen Seite ermöglicht, die alle die phänotypische Variabilität von Parkinson bestimmen können. Die Einbeziehung dieser Stratifikatoren in künftige klinische Studien wird eine Schlüsselrolle bei der Festlegung krankheitsmodifizierender Maßnahmen bei PK spielen.
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