cGMP regulates hemin-induced ferroptosis of platelets

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URI: http://hdl.handle.net/10900/148777
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1487777
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-90117
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2023-12-20
Language: English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Biochemie
Advisor: Gawaz, Meinrad (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2023-11-27
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
570 - Life sciences; biology
Keywords: Cyclo-GMP , Hämolyse , Thrombozyt
Other Keywords: Ferroptose
ferroptosis
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Die autoimmune Hämolyse ist eine Erkrankung, die durch die Aktivierung von Blutplättchen und thrombotische Komplikationen gekennzeichnet ist und nur begrenzte Behandlungsoptionen bietet. In den letzten Jahren wurde die Rolle der Ferroptose, einem regulierten Zelltod, der durch Lipidperoxidation und reaktive Sauerstoffspezies verursacht wird, in Blutplättchen untersucht. Es wurde festgestellt, dass Hemin, ein Nebenprodukt der Hämolyse, Ferroptose in Blutplättchen auslösen kann. Die Erforschung der Mechanismen hinter der Ferroptose in Blutplättchen und deren Zusammenhang mit der autoimmunen Hämolyse birgt vielversprechendes Potenzial für die Entwicklung gezielter Therapien zur Reduzierung des thrombotischen Risikos bei betroffenen Patienten. Ein Schlüsselakteur in diesem Kontext ist die Modulation des zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP)-Signalwegs. In den durchgeführten Experimenten mit Blutplättchen von Patienten und gesunden Kontrollen wurde beobachtet, dass Plasmaproben von Patienten eine erhöhte Blutplättchenaggregation zeigten, insbesondere unter ADP-Stimulation. Die Behandlung mit cGMP-Modulatoren reduzierte die Aggregation in den Blutplättchen der Patienten und betonte so die Bedeutung der cGMP-Modulation bei der Reduzierung der Blutplättchenaktivierung in hämolytischem Plasma. Die direkte Behandlung von Blutplättchen mit Hemin führte zu einer verstärkten Blutplättchenaktivierung, die sich durch eine erhöhte Oberflächenexpression von P-Selektin, Fibrinogenbindung, ATP-Freisetzung und morphologische Veränderungen manifestierte. Die cGMP-Modulation milderte diese Effekte signifikant. Es wurde auch festgestellt, dass cGMP die Hemin-induzierte Ferroptose in Blutplättchen reguliert, wie durch die Exposition von Phosphatidylserin, ROS-Aktivität und eine reduzierte mitochondriale Membranpotential gezeigt wurde. Die Untersuchung des Lipidoms der Blutplättchen zeigte konzentrationsabhängige Veränderungen aufgrund von Hemin und den modulierenden Effekt von DEA/NO und Riociguat auf das Lipidom der Blutplättchen. Die Analyse der mit Ferroptose zusammenhängenden Lipide unterstreicht ihre zentrale Rolle im Signalweg der Ferroptose. Die Studie liefert Einblicke in die prothrombotischen Eigenschaften von hämolytischem Plasma sowie in die Interaktion von Hemin, Blutplättchenaktivierung und cGMP-Modulation. Die Modulation des cGMP-Signalwegs zeigt vielversprechende hemmende Effekte auf die Blutplättchenaktivierung bei der autoimmunen Hämolyse. Weitere Forschung ist erforderlich, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu klären und klinische Anwendungen der cGMP-Modulation zu erforschen.

Abstract:

Autoimmune hemolysis is a condition characterized by platelet activation and thrombotic complications, offering limited treatment options. In recent years, the role of ferroptosis, a regulated cell death caused by lipid peroxidation and reactive oxygen species, has been investigated in platelets. It has been found that hemin, a byproduct of hemolysis, can trigger ferroptosis in platelets. Exploring the mechanisms behind ferroptosis in platelets and its connection to autoimmune hemolysis holds promising potential for developing targeted therapies to reduce thrombotic risk in affected patients. A key player in this context is the modulation of the cyclic guanosine monophosphate (cGMP) signaling pathway. In the experiments conducted with platelets from patients and healthy controls, it was observed that plasma samples from patients exhibited increased platelet aggregation, particularly under ADP stimulation. Treatment with cGMP modulators reduced aggregation in patient platelets, emphasizing the importance of cGMP modulation in reducing platelet activation in hemolytic plasma. Direct treatment of platelets with hemin resulted in enhanced platelet activation, manifested by increased surface expression of P-selectin, fibrinogen binding, ATP release, and morphological changes. cGMP modulation significantly attenuated these effects. Additionally, it was found that cGMP regulates hemin-induced ferroptosis in platelets, as demonstrated by phosphatidylserine exposure, ROS activity, and reduced mitochondrial membrane potential. Examination of the platelet lipidome revealed concentration-dependent changes due to hemin and the modulating effect of DEA/NO and riociguat on platelet lipidome. Analysis of ferroptosis-related lipids underscores their central role in the ferroptosis signaling pathway. The study provides insights into the prothrombotic properties of hemolytic plasma and the interaction of hemin, platelet activation, and cGMP modulation. Modulation of the cGMP signaling pathway shows promising inhibitory effects on platelet activation in autoimmune hemolysis. Further research is needed to clarify the underlying mechanisms and explore clinical applications of cGMP modulation.

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