New approaches in the therapy of NUT carcinomas (NCs) involving immunovirotherapy and BET-protein inhibitors

Abstract

Das NUT Karzinom (NC) ist eine seltene, aber sehr aggressiv wachsende Tumorentität, welche durch steigende Kenntnis und Aufmerksamkeit immer häufiger diagnostiziert wird. Auch wenn die Forschung nach therapeutischen Optionen in letzter Zeit intensiviert wurde, ist die Prognose des NC weiterhin sehr schlecht. Als eine mögliche Behandlungsoption stellten sich BET-Inhibitoren (iBET) heraus, welche nun bereits in klinischen Studien zur NC Therapie eingesetzt werden. In diesen Studien konnte zwar ein gutes Ansprechen des Tumors zu Therapiebeginn festgestellt werden; allerdings kam es nach einigen Monaten der iBET Therapie sehr oft zu Rückfällen. Aus diesem Grund fokussiert sich die aktuelle Forschung auf die Kombination von iBET mit anderen Therapeutika. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob onkolytische Viren (OVs) entweder alleine oder als Kombinationspartner von iBET eine neuartige Behandlungs¬option des NC darstellen können. Dafür wurden in vitro Versuche durchgeführt, die das onkolytische Potential von verschiedenen OVs und iBET Wirkstoffen, sowohl einzeln als auch in Kombination, testeten. Es konnte gezeigt werden, dass bei den verschiedenen NC Zelllinien bei ausreichender Virusmenge fast immer eine deutliche Reduktion der Zellmasse zu verzeichnen war. Dabei stellte sich T-VEC, ein schon für die Melanom-Behandlung zugelassenes OV, als potentestes OV heraus. Um einem durch die Therapie induzierten möglichen Tumor-Lyse-Syndrom zuvorzukommen, wurde die inhibitorische Wirkung von Ganciclovir auf die Replikation und Ausbreitung von T-VEC in einer NC Zelllinie exemplarisch getestet und erfolgreich nachgewiesen. Die Wirkung der iBET Therapie konnte in dieser Arbeit in vitro verifiziert werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Wirkung vor allem durch verminderte Proliferation zustande kommt. Bei der Untersuchung der Effekte der Kombination beider Wirkstoffe konnte gezeigt werden, dass keine inhibitorische Wechselwirkung zwischen beiden Therapeutika stattfindet. In fast allen Versuchen konnte zudem eine leicht verstärkte Onkolyse beobachtet werden. Diese vielversprechenden Ergebnisse ermutigen zu der weiteren Testung von OVs in präklinischen in vivo Modellen oder ersten klinischen Studien. Eine potentielle Einsatzmöglichkeit ergibt sich auf Grund der leicht additiven (und sicher nicht inhibitorischen) Wechselwirkung zwischen OVs und iBETs: Das festgestellte schnelle Ansprechen des NC auf eine iBET Therapie könnte genutzt werden, um die Zeit bis zum Ansprechen des Karzinoms auf eine Virotherapie, welche in anderen Tumorentitäten bisher meist ein zeitverzögertes Ansprechen zeigte, zu überbücken. Auch diese Möglichkeit sollte in einer ersten klinischen Studie weiter evaluiert werden. Durch die bereits erfolgte Zulassung des OV T-VEC und der laufenden iBET Studien hat diese Behandlung das Potential, zügig im klinischen Alltag zur Anwendung zu kommen.