Renale Effekte des Serinprotease-Inhibitors Aprotinin bei gesunden Mäusen

Abstract

Der Serinprotease-Inhibitor Aprotinin wird in der Herzchirurgie als Antifibrinolytikum eingesetzt und wurde zwischenzeitlich unter anderem wegen renalen Nebenwirkungen vom Markt genommen. Im nephrotischen Mausmodell wurde gezeigt, dass Aprotinin die proteolytische Aktivierung des ENaC und dadurch die Natriumresorption und die Ödementstehung hemmt. In dieser Studie wurde untersucht, ob die renalen Nebenwirkungen von Aprotinin auch bei gesunden Mäusen auf die ENaC-Inhibition zurückzuführen sind. Außerdem sollte geklärt werden, ob die fast vollständige renale Metabolisierung von Aprotinin zu relevanten Schäden im proximalen Tubulus führt. Die Versuchstiere wurden nach den subkutanen Aprotinin- und Placebopelletimplantationen in metabolischen Käfigen gehalten. Dies ermöglichte die Untersuchung der renalen Effekte von Aprotinin unter den Stressmodellen der Niedrigsalzdiät und der medikamentösen ENaC-Blockade mit Triamteren. Diese Arbeit zeigt, dass eine hochdosierte Therapie mit Aprotinin bei gesunden Mäusen mit deutlichen proximal tubulären Schäden und Nierenfunktionsstörungen einhergeht. Es liegt nahe, dass die Schädigungsmuster durch die nachgewiesene proximal tubuläre Akkumulation von Aprotinin induziert werden. Aprotinin führt bei gesunden Mäusen im Gegensatz zu der initialen Hypothese nicht zu einer ENaC-Inhibition, sondern am ehesten bedingt durch die proximal tubulären Schäden zu einer verstärkten ENaC vermittelten Natriumresorption. Die nephrotoxischen Effekte von Aprotinin sind dabei dosisabhängig und werden noch 60 Tage nach Ende der Aprotininfreisetzung nachgewiesen. Die Ergebnisse dieser Studie bieten eine mögliche Erklärung für die erhöhte Inzidenz an Nierenschädigungen im Rahmen der Therapie mit Aprotinin. Im Falle einer fortgesetzten klinischen Anwendung sollte das nachgewiesene nephrotoxische Potenzial von Aprotinin unbedingt beachtet und weitere renale Risikofaktoren und Kontraindikationen definiert werden.