Inhaltszusammenfassung:
Einleitung:
Die Fragestellung dieser Arbeit bestand darin, inwiefern Anti-AT1R-Antikörper in Patienten mit Systemischer Sklerose (SSc) funktionell aktiv sind, mit Organmanifestationen assoziiert sind und zur Pathogenese dieser Erkrankung beitragen. Ferner wurde analysiert, ob Anti-AT1R-Antikörper als biologischer Marker für das Outcome nach autologer hämatologischer Stammzelltransplantation (aHSZT) genutzt werden können und wie sich die Antikörper im Verlauf nach der Therapie verhalten.
Patienten:
In dieser Studie wurden Seren von 399 Patienten aus dem rheumatischen Formenkreis (Systemischer Sklerose, Systemischer Lupus Erythrematodes, mixed connective tissue disease (MCTD), Sjögren Syndrom, rheumatoide Arthritis und Polymyalgia rheumatica (PM)) auf die Prävalenz und die Reaktivität funktionell aktiver Anti-AT1R-Antikörper untersucht. Ein Teil der SSc-Patienten (n = 28) hat im Rahmen einer Therapie eine aHSZT erhalten. Zudem wurden Seren von Patienten mit autoimmunen Lebererkrankungen ( PSC, PBC und AIH) und nicht autoimmunen (viralen, toxischen) Lebererkrankungen untersucht. Als Kontrolle dienten gesunde Probanden.
Methoden:
Zum Nachweis funktionell aktiver Anti-AT1R-Antikörper wurden zwei zuverlässige und reproduzierbare Hochdurchsatzassays entwickelt . Mithilfe von AT1R-exprimierenden kultivierten Zellen konnte der Einfluss funktionell aktiver Anti-AT1R-Antikörper auf den AT1R quantitativ bestimmt werden. Die Expression des AT1R wurde mit Westernblot-Analysen und einer spezifischen Hemmung des AT1R mit Losartan zusätzlich validiert.
Ergebnisse:
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Seren von 73 SSc-Patienten auf funktionelle Anti-AT1R-Antikörper untersucht. In den Seren von SSc-Patienten konnten signifikant mehr funktionell aktive (52 %) und stimulierende (34 %) Anti-AT1R-Antikörper identifiziert werden als in denen gesunder Probanden (*p < 0,05). Die Reaktivität der Anti-AT1R-Antikörper war in Seren von SSc-Patienten signifikant höher als in Seren gesunder Probanden (*p < 0,05). Dabei zeigte sich keine Korrelation zwischen der Reaktivität der Anti-AT1R-Antikörper und den folgenden Patienteneigenschaften: Alter, Geschlecht, Unterform der SSc und Krankheitsdauer. Unter der Hypothese, dass Anti-AT1R-Antikörper zum Pathomechanismus der SSc beitragen, wurde eine Analyse der Korrelation zwischen der Reaktivität der Antikörper und SSc-assoziierten Krankheitsmanifestationen bzw. der Anzahl an Organmanifestationen durchgeführt. Die Hypothese bestätigte sich nicht. Unerwarteterweise wurde jedoch festgestellt, dass die Reaktivität funktioneller Anti-AT1R-Antikörper auch in Seren von Patienten mit MCTD und PM signifikant höher war als in Seren gesunder Probanden. Interessanter war, dass in 49 % der Seren von Patienten mit autoimmunen Lebererkrankungen (23 % stimulierend, 26 % hemmend) und in 70 % der Patienten mit viraler oder toxischer Hepatitis (33 % stimulierend, 37 % hemmend) funktionelle Anti-AT1R-Antikörper nachgewiesen werden konnten. Insbesondere bei Patienten mit nicht autoimmunen Lebererkrankungen wurden hemmende Antikörper häufiger gefunden als bei SSc-Patienten und gesunden Probanden.
Die Analyse funktioneller Anti-AT1R-Antikörper in Seren von SSc-Patienten, die im Rahmen der SSc-Therapie eine aHSZT erhalten hatten, ergab, dass eine aHSZT die Prävalenz und die Reaktivität der Anti-AT1R-Antikörper nur vorübergehend nicht signifikant reduziert. Außerdem konnte keine Korrelation zwischen der Prävalenz oder der Reaktivität der Antikörper und dem klinischen Outcome nach aHSZT identifiziert werden.
Schlussfolgerung:
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Pathogenese und die klinische Relevanz der Anti-AT1R-Antikörper für die SSc weiterhin fraglich bleiben. Zusätzlich ist das Vorhandensein von Anti-AT1R-Antikörpern nicht SSc-spezifisch, da die Antikörper auch bei Patienten mit anderen rheumatologischen und chronischen Lebererkrankungen vorkommen. Dies sollte in künftigen Studien mit einem großen Patientenkollektiv untersucht werden. Ferner wird deutlich, dass auch eine therapeutische aHSZT trotz guten Outcomes der SSc-Patienten die Prävalenz und die Reaktivität der Anti-AT1R-Antikörper nur kurzfristig reduziert. Ursächlich dafür könnte eine kurzfristige Reduktion der B-Zellen sein. Weiterführend lässt sich dadurch jedoch auch erklären, dass Anti-AT1R-Antikörper wahrscheinlich pathogenetisch keine Bedeutung
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